美金刚联合抗抑郁药物治疗阿尔茨海默病伴焦虑抑郁激越症状的临床疗效

邓 育 娄元菊 钟明洁 邓 丽

阿尔茨海默病（Alzheimer’ s disease,AD）是常见的老年痴呆类型，临床主要表现为认知功能减退和精神行为症状（BPSD）[1]。BPSD尤其激越症状给患者自身和看护者带来危险及沉重负担，是患者住院治疗的主要原因。激越症状包括反复说话或问问题、坐立不安、重复动作、骂人、藏东西、不恰当地处理物品、徘徊，甚至出现伤人、自伤行为等[2]。既往研究显示，70%～90.8%的痴呆患者会出现激越攻击行为[3-4]。痴呆激越症状可能与诸多因素有关，Cohen-Mansfield[5]研究认为，AD激越症状与认知功能损伤有关，轻者表现为语言激越行为，严重者倾向于表现为身体攻击性行为。既往研究发现，痴呆激越攻击与患者的焦虑抑郁情绪有关[6-7]。本研究对江门市第三人民医院住院 AD患者采用美金刚联合抗抑郁药物治疗焦虑抑郁激越症状疗效及简易智力状态量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）评分观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月至2017年4月江门市第三人民医院住院的 AD伴焦虑抑郁有激越症状患者作为研究对象，共66例，采用随机数字表法分为对照组和研究组，每组33例。对照组患者中，男15例，女18例，平均（74±9）岁；病程3个月至10年。研究组患者中，男16例，女17例，平均（73±8）岁；病程3个月至10年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：①年龄≥60岁；②符合ICD-10诊断标准的AD[8]；③头颅CT或磁共振成像（MRI）示脑萎缩；④Hachinski缺血指数量表得分＜4分；⑤MMSE得分，文盲组≤17分，小学组≤20分，中学及以上组≤24分；⑥康奈尔痴呆抑郁量表（CSDD）评分≥8分；⑦神经精神问卷（NPI）中激越/攻击性症状频率×严重程度≥4分。排除标准：抑郁症所致假性痴呆，有帕金森病、癫痫、谵妄者，既往有精神疾病史（如精神分裂症及情感性障碍），有感染、内分泌疾病、肿瘤，肝、肾功能不全等严重疾病者，对美金刚、抗抑郁类药物过敏者。

本研究经江门市第三人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 治疗方法对患者合并高血压、糖尿病、高血脂等慢性疾病给予治疗。治疗前停服脑代谢药、促智药及所有精神病药物4周，两组患者治疗期间均给予美金刚（丹麦灵北药厂生产，进口药品注册标准：JX20120025，规格：10 mg/片），起始剂量为每日5 mg，每日1次，晨服，按每周递增5 mg的方法，逐渐达到维持剂量，第4周开始每日20 mg，每日1次。研究组同时根据患者的病情严重程度及药物耐受情况，给予适合的抗抑郁药物治疗，给予常规剂量，包括舍曲林（25～100 mg/d）、帕罗西汀（10～40 mg/d）、西酞普兰（10～40 mg/d）、米氮平（7.5～45 mg/d）。两组患者治疗疗程均为12周。

1.3 观察指标评定工具：①MMSE：共30项，文盲组≤17分，小学组≤20分，中学及以上组≤24分为痴呆。②ADL：共14项，1～4分4级评分，评分范围为16～56分，分数越高说明生活能力越差。③汉密尔顿焦虑量表（HAMA）：共14项，＜7分无焦虑，7～14分可能焦虑，15～29分肯定焦虑，＞29分为严重焦虑。④CSDD：共19项，≥8分评定为抑郁状态。⑤老年抑郁量表（GDS）：共30项，0～10分正常范围，11～20分轻度抑郁，21～30分中重度抑郁。⑥AD病理行为评分表（BEHAVE-AD）：共25项，每项 0～3分，分数越高说明症状越严重。⑦NPI：共12项，每项有2个评分维度，NPI-1评估患者精神行为症状的频率（1～4分）×严重程度（1～3分），分数越高说明症状越严重，NPI-2评估看护者的苦恼程度（0～5分），分数越高说明看护者苦恼程度越高。⑧Hachinski缺血指数量表。

上述量表由经过培训的精神科医师及护士采用交谈和观察两种方式进行评定。所有纳入患者分别在治疗前和治疗12周后，用MMSE、ADL评价患者认知功能和生活能力，用BEHAVE-AD、NPI评价患者激越症状，用HAMA、CSDD、GDS评价患者焦虑抑郁情绪。于治疗前和治疗12周后抽血检查血常规、肝肾功能、心肌酶、心电图，每天最少测量血压1次，观察药物不良反应。

1.4 疗效判定标准疗程结束后，以CSDD、NPI-1、NPI-2减分率判定临床疗效，减分率≥75%为痊愈，50%≤减分率＜75%为显著进步，＜50%为进步，＜25%为无效。有效率（%）=（痊愈例数+显著进步例数+进步例数）/总例数×100%。

1.5 不良反应观察用药过程中，记录不良反应发生的类型及严重程度。

1.6 统计学分析采用 SPSS 19.0统计软件进行数据处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较研究组患者经过治疗痊愈4例，显著进步25例，进步3例，无效1例；对照组患者经过治疗痊愈0例，显著进步5例，进步22例，无效6例。研究组有效率为 96.97%（32/33），明显高于对照组的 81.82%（27/33），差异有统计学意义（χ2=3.995，P＜0.05）。

2.2 治疗前后GDS、HAMA、CSDD、BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2、ADL、MMSE评分比较两组患者治疗后的GDS、HAMA、CSDD评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；MMSE评分明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；ADL评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后组间对比结果显示，研究组患者在 GDS、HAMA、CSDD、BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2下降幅度均明显大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而治疗后两组患者的ADL、MMSE差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后GDS、HAMA、CSDD、BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2、ADL、MMSE评分比较(分,±s)

表1 两组患者治疗前后GDS、HAMA、CSDD、BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2、ADL、MMSE评分比较(分,±s)

组别 例数GDS HAMA CSDD BEHAVE-AD治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 33 22±4 19±4 7.216 0.000 23.7±4.1 19.1±2.7 11.323 0.000 12.1±2.1 9.6±1.5 10.581 0.000 43.3±3.2 34±3 14.618 0.000研究组 33 22±4 12±3 12.558 0.000 22.6±3.6 13.0±3.6 17.248 0.000 12.0±2.4 7.7±1.7 12.442 0.000 42.8±2.8 29.3±3.5 19.748 0.000 t值 -0.261 8.332 1.119 7.913 0.109 4.546 0.650 5.931 P值 0.795 0.000 0.267 0.000 0.913 0.000 0.518 0.000组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值NPI-1 NPI-2 ADL MMSE对照组 33 65±4 44±6 15.799 0.000 39±6 26±4 13.522 0.000 37±6 26±5 11.671 0.000 11.3±3.2 18.3±2.8-11.8980.000研究组 33 66±5 38±6 18.303 0.000 37±6 22±4 16.812 0.000 37±6 25±6 13.294 0.000 12.8±4.2 19.2±3.3-11.0950.000 t值 -0.857 3.586 1.223 4.438 -0.290 1.125 -1.645 -1.181 P值 0.395 0.001 0.226 0.000 0.773 0.265 0.105 0.242

2.3 不良反应发生情况比较所有患者治疗前及治疗12周后血常规、肝肾功能、心肌酶、心电图等均无明显异常。治疗过程中，研究组出现血压增高2例、嗜睡2例、恶心1例，不良反应均轻微，经适当减少药物剂量及对症治疗后症状缓解。

3 讨论

AD患者脑组织中的乙酰胆碱含量显著减少，胆碱乙酰转移酶的活性降低，非胆碱能神经递质亦减少明显，其中包括去甲肾上腺素、5-羟色胺及其受体、生长抑素及其受体和谷氨酸受体及促肾上腺皮质激素等[1]。胡卫红等[8]测得AD患者血清脑源性神经营养因子降低，神经营养因子减少导致神经元减少以及神经纤维可塑性损伤。上述脑神经递质及营养因子的变化是AD患者认知功能减退和出现BPSD的重要神经生理学基础。BPSD可分为3类：①以幻觉、妄想为主的精神症状；②以抑郁、焦虑为主的情感障碍；③以激越、易激惹等为主的行为症状[9]。其中焦虑抑郁是痴呆症患者的常见BPSD，也是痴呆症的前驱表现。AD患者常因认知功能下降、表达困难及焦虑抑郁情绪出现激越攻击行为。然而，这类患者通常给予抗精神病药物如喹硫平、奥氮平等对症治疗，但这些药物会增加患者的心脑血管风险及死亡率[10]。因此，识别 AD患者激越攻击行为的原因和焦虑抑郁情绪、对因治疗、减少药物不良反应尤为重要。

促智药物是改善痴呆症患者抑郁症状和精神行为症状的基础药物[11]。美金刚是低亲和力、非竞争性N-甲基-d-天门冬氨酸受体拮抗剂，通过降低过量的谷氨酸所致神经毒性，延缓认知衰退速度，提高患者的沟通技巧，增加患者和看护者的相互理解，从而间接降低焦虑抑郁情绪，减少激越攻击行为的发生频率，提高日常生活能力[1,12]。本研究采用美金刚治疗12周后，患者MMSE评分明显上升，ADL评分明显下降，BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2评分下降，支持这一观点。

中国痴呆诊疗指南推荐，对伴有抑郁症状的痴呆症患者，即使发病程度不符合抑郁症的诊断标准，也应尽早使用新型抗抑郁药物治疗。有效的抗抑郁治疗能改善患者的激越攻击行为、认知功能和生活质量[13]。新型抗抑郁药物包括七类：①选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂；②5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂；③去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂；④选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂；⑤5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂；⑥α2肾上腺素受体阻滞剂或去甲肾上腺素能及特异性 5-羟色胺能抗抑郁药；⑦褪黑素能抗抑郁药[1]。新型抗抑郁药物使用较安全，除褪黑素受体激动剂外，均能增强中枢单胺神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等[1]。既往研究表明，抗抑郁药物还能增加脑源性神经营养因子促进神经元再生和调节特殊非竞争性N-甲基-d-天门冬氨酸受体亚单位，影响非竞争性N-甲基-d-天门冬氨酸受体功能，最终改善老年性痴呆患者的认知功能和日常生活能力，减少激越攻击行为[14-15]。本研究使用的新型抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、特异性5-羟色胺能抗抑郁药，治疗12周后，患者GDS、HAMA、CSDD评分明显下降，焦虑、抑郁症状明显缓解。BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2评分下降，激越攻击行为减少，看护者苦恼程度减轻，MMSE评分明显上升，ADL评分明显下降，认知功能好转，日常生活能力得到提高，临床安全有效，与上述研究结论相符。

综上所述，美金刚联合抗抑郁药物治疗能有效改善AD患者的焦虑抑郁情绪，减少激越症状，提高患者的认知功能和日常生活能力，减轻看护者的负担，不会明显增加不良反应的发生。

本研究受单中心、样本量小、观察时间短等因素的影响，研究有一定的局限性。期待今后能够通过增加中心、样本量、采用双盲对照、延长观察治疗时间等方式，更加科学地评价美金刚联合抗抑郁药物改善AD患者的认知功能，缓解焦虑抑郁情绪，减少激越攻击行为的疗效和安全性。