儿童生物医学研究最小风险评估的路径研究*

唐 燕，杨红荣，奚益群

(上海市儿童医院伦理办公室，上海 200062，tangy@shchildren.com.cn)

儿童生物医学研究是儿童专用药品、医疗器械等研发的重要环节[1]，优先选择儿童直接受益且不高于最小风险的研究是各国伦理规范和国际指南的基本原则[2]。“最小风险(Minimal Risk)”的概念最早出现于20世纪70年代，国际医学科学组织委员会(CIOMS)将其定义为“风险不高于常规医学检查或心理检查的可能性及程度”。我国药监会在2010年11月颁布的《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》中正式明确提出“最小风险”的概念：“试验风险的可能性和程度不大于日常生活、进行常规体格检查或心理测试的风险”[3]。“最小风险”概念的提出，在一定程度上提高了我国涉及人体的生物医学研究的伦理审查效率，但仍缺少关于最小风险评估的具体操作指南，使研究者与伦理审查机构在实际操作中难以把握。本研究针对儿童受试者的特殊性，运用德尔菲法建立儿童生物医学研究最小风险评估路径，以期促进儿童生物医学研究最小风险评估的规范化开展，更好地保护受试儿童的合法权益。

1 对象与方法

1.1 咨询对象

根据德尔菲法建议专家人数(10～50人)[4]的要求，按照代表性与权威性、学术专家与管理专家相结合的原则，依据专家专业背景、知识结构和参与儿童生物医学研究的情况，邀请来自全国8个省市的11所医院的25位专家进行了两轮专家咨询。25位专家均具有副高及以上职称，均从事儿童生物医学研究的研究和管理工作。专家所在的11所医院均为国家药物临床试验机构，儿科专业均通过GCP资格认证，每年均开展一定数量的儿童生物医学研究伦理审查。

1.2 研究方法

本研究在广泛查阅文献的基础上，结合当前我国最小风险评估开展的实际，制定了第一轮专家咨询表，并通过对第一轮回收咨询表的分析处理，综合专家的意见形成了第二轮专家咨询表。两轮专家咨询均发放问卷25份，回收有效问卷25份，有效回收率为100%，参与咨询的专家积极性高。

1.3 统计学方法

通过Excel2007建立数据库,录入、整理，运用SPSS19.0多元统计软件进行统计和分析。

2 结果

2.1 最小风险评估的影响因素及其重要程度判定

经过两轮专家咨询，专家一致认为干预措施是否造成受试儿童额外创伤、受试儿童是否患有与干预措施相关的基础疾病是在开展最小风险评估时首先要考虑的两个影响因素；其次，其他影响因素依次为：受试儿童的年龄、干预措施是否增加额外检查频次、干预措施是否增加额外的采集量、干预措施是否会增加受试者或家庭的经济负担(见表1)。

表1 最小风险评估的影响因素及其重要程度判定

2.2 简单干预措施最小风险评估标准的构建

为验证研究明确的6个最小风险评估影响因素的可靠性和科学性，两轮问卷均开展了简单干预措施最小风险的判定。并进一步构建了儿童生物医学研究简单干预措施最小风险的评估标准(见表2)，将风险划分为两个等级：“最小风险”和“大于最小风险的可能”，用于对干预措施的风险进行初始评估。

表2 儿童生物医学研究简单干预措施最小风险的评估标准

续表干预措施风险等级最小风险大于最小风险的可能3.尿检、粪检●4.动静脉穿刺、指扎取血5.皮肤或肌肉活检6.组织切片活检7.腰穿8.骨穿9.非侵入性生理学检查(视力、听力、嗅觉、神经系统检查,营养评估等)●10.步态评估●11.心理学检查●12.口服葡萄糖耐量试验13.心电图/脑电图检查、超声●●儿童受试者具有与干预措施相关基础疾病14.影像学检查(X光胸片、MRI等)15.骨密度测试●●儿童受试者具有与干预措施相关基础疾病16.骨龄检测17.内镜检查18.基础治疗情况下,改变治疗方案19.为促进孩子、家长或家庭的健康习惯方面的教育性干预活动●20.适度改变饮食与作息●21.行为学研究●22.回顾性调查●23.课堂观察/行为调查●24.个人或家庭史●25.病史或社会状况,包括与年龄相适宜的问题,如既往史、药物使用、焦虑、抑郁●

*说明：最小风险判定仅是通用判定，用于对干预措施风险的初始评估。

2.3 最小风险评估路径的建立

本研究确立的6个最小风险评估影响因素侧重于评估干预措施是否成为儿童受试者的额外负担，此次专家咨询和相关文献[5-6]也提示，在对干预措施进行风险评估前，除了判定干预措施是否成为儿童受试者的额外负担外，还需要考虑该干预措施是否具有可替代性，以及是否被社会或家长所接受。以此为基础，结合简单干预措施最小风险评估标准的构建，本研究探索建立了多层级维度的儿童生物医学研究最小风险评估路径(见图1)，对干预措施的风险作出最终判定：最小风险、大于最小风险的可能。

图1 儿童生物医学研究最小风险评估路径

3 讨论

3.1 建立最小风险评估路径的意义

在对儿童生物医学研究的伦理审查中，合理的风险受益是伦理审查机构批准研究项目的最重要原则，而最小风险是儿童生物医学研究风险受益评估的基准线，优先选择不大于最小风险的研究，或当儿童受试者直接受益或未来儿童受试者预期可能受益时研究风险可略高于最小风险的研究项目，是国际伦理指南关于弱势人群临床研究的重要基本原则。最小风险评估路径的建立，为儿童生物医学研究的最小风险评估提出了较为完善、全面的评估架构，为规范开展儿童生物医学研究提供了伦理依据。

3.2 最小风险评估影响因素的确定

最小风险评估影响因素的准确性对评估路径的科学性和伦理合理性至关重要。本研究通过两轮专家咨询确定了6个侧重于评估干预措施是否成为儿童受试者额外负担的影响因素。第一轮专家咨询的专家协调系数为0.401，经统计学检验，P<0.001。根据第一轮专家咨询结果，课题组修改完善并形成了第二轮专家咨询表，并通过访谈，进一步提高专家对咨询内容的理解力。第二轮专家咨询的专家协调系数为0.570，经统计学检验，P<0.001。专家意见具有显著的一致性趋向，专家意见的协调结果可信。专家的权威程度系数为0.764，专家对本研究内容的权威程度较高，咨询的结果可靠。此外，结合专家咨询的提示和广泛的查阅文献，课题组确定了干预措施是否具有可替代性和是否被社会或家长所接受2个影响因素。通过专家咨询和循证方法确定的8个最小风险评估影响因素具有较高的准确性和科学性。

3.3 多层级维度最小风险评估路径具有较强的可操作性

同一干预措施于不同受试者，因受试者个体、研究方案等差异的存在，会有不同的风险-受益比。本研究基于8个影响因素的考量所建立的多层级维度最小风险评估路径，能对干预措施的风险等级作出较为全面的评估，可操作性强。

评估路径一：以“儿童生物医学研究简单干预措施最小风险的评估标准”为依据，对干预措施的风险等级进行初始评估。根据初始评估的结果，确定进入“评估路径二”或“评估路径三”。

评估路径二：如属于“最小风险”范畴，则可作出干预措施属于最小风险的初步判定，然后进一步考虑“干预措施可替代性(由无创伤或创伤性更小的方式所替代)”“干预措施的社会或家长可接受度”。如果干预措施不能为其他风险更低的方式所替代，或干预措施为社会或家长可接受，则可做出干预措施属于最小风险的最终判定。

评估路径三：如不属于“最小风险”范畴，则可作出干预措施大于最小风险可能的初步判定，然后进一步开展多维度评估。

一级维度：考虑“干预措施可替代性(由无创伤或创伤性更小的方式所替代)”“干预措施的社会或家长可接受度”“干预措施是否成为儿童受试者的额外负担”。如果干预措施能为其他风险更低的方式所替代，或干预措施不被社会或家长所接受，或干预措施成为儿童受试者的额外负担，则可作出干预措施大于最小风险可能的最终判定。

二级维度：“干预措施是否成为儿童受试者的额外负担”又可划分为“额外负担”和“相对负担”2个二级维度。

三级维度：额外负担包括“是否造成儿童受试者额外创伤”“儿童受试者是否患有相关基础疾病”2个三级维度，2个三级维度中只要有1个成立，即可认为干预措施成为受试者的额外负担，则可作出干预措施大于最小风险可能的最终判定。相对负担包括“儿童受试者是否低龄”“是否增加儿童受试者额外检查频次”“是否增加儿童受试者样本额外采集量”“是否增加受试者或家庭的额外经济负担”4个三级维度，4个三级维度中只要有2个成立，即可认为干预措施成为受试者的额外负担，则可作出干预措施大于最小风险可能的最终判定。

本研究运用德尔菲法建立的儿童生物医学研究最小风险评估路径，为研究者和伦理审查机构的临床研究最小风险评估提供了科学方法。但儿童生物医学研究的可行性评估，除最小风险评估外，还包括研究目的科学性、儿童受试者的隐私与保密、知情同意书和知情同意过程、儿童受试者的特别保护等。因此，在实际应用中，对儿童生物医学研究的伦理审查需要结合研究项目的各影响因素和儿童生物医学研究的伦理原则进行综合评判。