帕金森病多巴胺能治疗和管理中的实用方法

王维治

帕金森病(PD)作为以黑质-纹状体系统为主的神经退行性疾病，自从多巴胺(DA)替代药物左旋多巴(L-dopa)的应用，PD运动症状的对症治疗已取得很大进步，目前许多不同多巴胺治疗在临床中也在采用。随着疾病进展，PD患者运动症状和非运动症状(NMS)变得更为突出，NMS甚至在临床表现中占主导地位。此外，研究者发现某些非多巴胺能神经递质参与PD的发病，可能引起患者发生诸如痴呆、抑郁症、行为和睡眠障碍、自主神经调节异常、平衡受损及跌倒等临床问题，这些症状对患者生活质量的影响往往比原发性PD运动症状更大；PD晚期阶段与长期药物治疗副作用引发的相关问题越来越多。本文就PD治疗和管理中有关的典型问题提出建议。

1 新发或早期PD的药物治疗

针对新发或早期PD，应根据每例患者的要求量身定制初始治疗方案，早期治疗已成为共识。研究结果显示，随时间推移未治疗患者的生活质量较治疗者有较大恶化[1]。医生应与患者讨论做出开始对症药物治疗的决定，可选用B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂、复方L-dopa制剂、DA激动剂，以及金刚烷胺、抗胆碱能药。一般认为，在PD早期阶段，当出现症状且未引发患者困扰时，使用L-dopa治疗是不必要的。虽然L-dopa早期治疗与患者功能改善良好相关，但其有最终导致患者运动并发症的风险，这在较年轻患者中尤其明显。因此，早期治疗中对L-dopa的使用采取保守策略是合理的。

在轻度受累的PD患者，MAO-B抑制剂、金刚烷胺、抗胆碱能药作为初始治疗有时可能已达到足够疗效，尽管这些药物与DA激动剂相比其对症疗的疗效可能小些。DA激动剂已被广泛用于PD的初始治疗，其对症效应好，且被证明可延迟L-dopa相关的运动并发症的发生。如开始使用一种DA激动剂更能有助于维持L-dopa的对症作用，即应给予添加。这种初始治疗方法目前被认为适合大多数较年轻的PD患者，DA激动剂有引起冲动控制障碍、嗜睡、幻觉及直立性低血压的较高风险，包括在PD早期，须考虑个体因素。在老年患者中发生上述药物相关的副作用风险更多，而L-dopa则要小得多，常首选L-dopa。

虽然年轻PD患者有较高的运动并发症风险，但保持患者职业或体力活动能力可能是一个重要目标，一般情况下DA激动剂仍是这些患者的首选。DA激动剂推荐非麦角类，可避免麦角类药物引发心脏瓣膜纤维化的风险。DA激动剂通常给予长效缓释制剂普拉克索、罗匹尼罗，1次/d；或采用罗替高汀(Rotigotine)透皮贴剂开始。这些剂型并不比标准制剂一天3次口服更有效或耐受性更好，但可能对患者更方便，药物依从性可能更好。研究表明，治疗运动症状药物可能影响PD的NMS，如DA激动剂对抑郁症状、疼痛或对夜间活动障碍有改善作用，尤其普拉克索和罗替高汀。L-dopa对认知或自主神经症状等NMS影响较小，但可改善睡眠质量、快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)及中枢性疼痛等。因此，选择初始用药时考虑这些有益效应很重要。

2 稳定期PD药物管理

大多数PD患者在初始治疗后会出现一段良好反应期，可持续数个月至数十年不等。然而，即使在此稳定期，随着神经退行性变进展，有必要根据患者耐受性和需求反复调整治疗。如果患者一开始使用一种MAO-B抑制剂、金刚烷胺、抗胆碱能药或这些药物的组合，当运动症状恶化时即需要添加L-dopa或DA激动剂。在决定改变制剂或用药剂量前，须考虑每例患者的个体情况和治疗目标，考虑患者年龄及其减少运动并发症的职业需求，改善运动障碍需与早期耐受性相权衡，在L-dopa和DA激动剂之间通常选用前者。

如果患者正在使用DA激动剂，目前一般推荐的做法是根据耐受性来增加剂量。然而，即使在增加DA激动剂剂量的情况下，大多数患者在1～3年随访中仍不能控制PD症状，且几乎所有患者在某个阶段必须添加L-dopa。如患者已服用L-dopa，是否选择增加L-dopa剂量或添加MAO-B抑制剂或DA激动剂则根据患者具体情况权衡。最近研究表明，使用L-dopa患者通过添加DA激动剂而非通过增加L-dopa剂量可能会延迟运动障碍的发生，以及降低随后控制运动障碍需额外添加多巴胺能治疗的可能[2]。

3 疗效波动和异动症的药物治疗

晚期PD通常指罹患经典的PD，运动症状恶化连同其他运动或非运动并发症，或与疾病相关(例如冻结)，或与治疗相关(例如运动波动、异动症或幻觉等)。

3.1疗效减退针对疗效减退(wearing-off)患者，通常第一步骤是优化L-dopa治疗，如根据患者需要调整个体剂量和缩短两次剂量间隔。将L-dopa每天剂量调整为一天4次以上，有些患者在一天内每次L-dopa剂量作用持续时间很短，可能需每2～3 h服1次，晚上需额外添加剂量。从标准L-dopa转换为缓释剂型可能改善疗效减退，或可能改善夜间或清晨运动不能。需注意的是，缓释制剂胃肠道吸收较低，比标准型L-dopa更难控制疗效，如果出现这种情况，应改换为标准制剂。针对改善症状波动的治疗管理选择见表1。

如出现运动症状恶化，宜立即减少L-dopa剂量。少数患者采用L-dopa治疗非常容易产生运动障碍，不得不使用DA激动剂完全取代。所有DA激动剂均可减少“关”期时间，应选择非麦角类如普拉克索和罗匹尼罗。金刚烷胺被认为可改善疗效减退，可作为有效的添加治疗。运动波动管理目标是增加在白天“开”期时间，而不引起不可接受的治疗相关副作用。

3.2复杂的和不可预知的运动波动针对复杂的运动波动和突然出现意外的“关”期状态PD患者，可用与疗效减退相同的方法治疗。开期延迟或无开期(剂量失败)可能与胃排空不佳有关，可尝试在空腹时摄入L-dopa。大多数伴有药物相关的运动并发症患者应接受几种组合治疗，因单药无法充分控制波动，宜基于安全性、耐受性和易用性选择药物。对复杂的和所有口服治疗调整不可预测的难治性“关”期状态，可采用皮下注射阿扑吗啡，或通过微量注射泵连续皮下注射，常可有效缓解一天中反复出现的“关”期。日间可通过经腹的递送系统连续输注L-dopa到空肠治疗。

3.3异动症异动症管理首先应确定主要是哪种类型，包括剂峰(peak-dose)、双相(diphasic)或关期(off-period)异动症。了解运动波动性质也很重要，涉及选择更改药物。如病史不清或医生未发现患者描述的异动症，有必要让患者在门诊停留1或2个剂量周期观察。

对于剂峰异动症，减少L-dopa剂量或较频繁给予较小剂量通常是首选，但减少L-dopa每日剂量和分成多次小剂量通常使抗PD效应缩短和不可预测，也可能增加剂初与剂末双相异动症。每天添加金刚烷胺200～400 mg，是控制异动症的另一常用方法，通常耐受性好，使异动症减轻而不伴PD症状加重。需注意的是，有些服用金刚烷胺患者在停药后出现异动症反弹。

表1 PD患者改善症状波动的治疗管理选择

注：PD：帕金森病，L-dopa：左旋多巴，COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶，DA：多巴胺；表2、3同。MAO-B：B型单胺氧化酶；表2同

DA激动剂引起异动症要比L-dopa少得多，添加DA激动剂并减少L-dopa剂量可能使全天异动症减少，甚至有些严重异动症患者增加DA激动剂剂量可将L-dopa剂量减至最低，夜间服用DA激动剂可能减轻清晨肌张力障碍。为了减轻异动症，有时需要停用或减少MAO-B或COMT抑制剂。非典型抗精神病药氯氮平可减少L-dopa相关异动症[3]，但其具有潜在的引发粒细胞缺乏症和心肌炎等严重不良事件，用药须谨慎。

如口服药治疗失败，阿扑吗啡连续输注是一种有效选择，可改善关期时间，减少白天异动症，其机制可能是由于阿扑吗啡对L-dopa具有节约效应，也与口服脉冲样多巴胺能刺激转变为对纹状体的连续刺激有关。通过肠内递送系统连续递送L-dopa到十二指肠可使在选择的患者异动症减轻[4]。

所有用于管理疗效减退的方法可能均可缓解清晨和关期肌张力障碍。用DA激动剂补充L-dopa不足可能有用，使用控释L-dopa或在睡前添加1次L-dopa/恩他卡朋可能有帮助。有些患者在早上起床前1或2 h服用一个剂量L-dopa可能有效预防清晨关期和伴发的肌张力障碍。分散剂型L-dopa和阿扑吗啡皮下注射作为救治措施非常有效。

一些患者对用于减轻关期肌张力障碍的锂剂治疗有效。在选择适应证的病例，注射肉毒杆菌毒素可能改善关期肌张力障碍，如睑痉挛或痛性趾伸痉挛。阿扑吗啡皮下注射通过喷射器给药，在开或关期开始前立即注药，可改善双相异动症。L-dopa诱发的异动症药物管理详见表2。

4 PD的震颤管理

PD初期出现的震颤可根据耐受性和需求增加L-dopa、DA激动剂、COMT抑制剂或金刚烷胺剂量。宜在考察所有多巴胺能药物后选择不同的策略，如添加抗胆碱能药、氯氮平或立体定向手术等。

抗胆碱能药在PD震颤管理中有一种长期效应，但没有任何证据支持这一适应证。在目前应用的DA激动剂中，尚无抗震颤效应临床差异的证据。

表2 PD患者L-dopa诱发的异动症药物管理

一项小型单一剂量的研究显示，抗胆碱能药苯海索减轻震颤效应较DA激动剂培高利特更大，但Cochrane协作网的系统回顾性研究并未发现抗胆碱能药控制震颤比控制其他主要运动体征更有效[5]。由于抗胆碱能药可能导致发生口干、皮肤干燥、颜面潮红、心率加快等外周副作用以及认知受损的风险，在PD常规管理中居次要地位，在年轻和认知功能正常患者可予应用。

一些随机对照研究显示非典型神经安定药氯氮平可显著减少PD震颤。一项关于小剂量氯氮平(3mg/d)与苯扎托品(39 mg/d)治疗PD震颤的双盲交叉试验发现二者同样有效[6]。另一项关于氯氮平的开放标签扩展研究中，通过15.5个月期间平均剂量45 mg/d的干预，发现与基线相比有显著改善，但氯氮平可能引起1%～2%的患者发生粒细胞缺乏症，使其应用受到限制。如果震颤对药物治疗抵抗，应考虑采取脑深部电刺激(DBS)治疗。

5 多巴胺能药物相关的行为症状的药物治疗

发生精神错乱PD患者应进行体格检查和实验室评估，排除感染或电解质失衡等原因。当幻觉或错觉致使患者恐惧或自知力丧失时，须及时进行干预。第一步应谨慎地简化抗PD药物，按以下顺序停用药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DA激动剂、COMT抑制剂，复方L-dopa制剂应减至最小可耐受但有效剂量。其次，应使用一种非典型抗精神病药和试用卡巴拉汀。

通过家属/照护者对药物依从性的有效监视是治疗长期多巴胺失调综合征的关键性非药物因素。一旦发生冲动控制障碍，首先应减少或撤除DA激动剂，仍有持续的冲动控制障碍症状患者可用喹硫平或氯氮平，尽管支持精神药物疗效的科学证据很弱[7]。PD的幻觉管理推荐阶梯式方法，详见表3。

表3 PD的幻觉管理(伴或不伴共病的痴呆)