帕金森病伴发抑郁的神经生化机制及白质纤维的变化

连腾宏 左丽君 郭鹏 扈杨 余舒扬 余秋瑾 王瑞丹金朝 刘丽 赵慧 李丽霞 朴英善 张巍

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人最常见的神经变性疾病之一，随着老龄化进程的加速其发病率不断升高。近年来，研究发现PD非运动症状可严重影响患者日常生活能力及生活质量[1]，其中抑郁是PD最常见的非运动症状之一。既往临床工作中，抑郁常被视为PD患者的心理应激反应而未予以充分重视，给家庭及社会带来沉重的负担[2]。

PD伴发抑郁(Parkinson disease with depression，PD-D)的发生机制目前尚无定论，越来越多的研究表明其可能是多因素共同作用的结果。神经递质水平的变化成为原发性抑郁发生的神经生化基础[3]，这可能同样参与PD-D的病理过程。因此，应重视多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素(NE)等神经递质水平变化的特征及其与PD-D的关系，为治疗提供临床依据。

目前，临床对PD-D的关注度仍不够，关于其影像学改变的研究更少，且多集中DA转运体及NE转运体的功能影像学研究，而白质纤维的微观结构及其完整性研究较少。“海马-穹窿-乳头体-丘脑前核-扣带回-海马环路”被称为Papez环路，其结构变化与原发性抑郁症相关，这一环路是否同样参与PD-D的发生尚不清楚。部分研究认为，中脑-皮质-边缘叶路径DA缺乏与PD-D相关[4]，但结论尚不统一。

基于上述关于PD-D的研究现状，本研究通过检测PD-D患者脑脊液神经递质DA、5-HT及NE的水平变化，并分析其水平与汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分的相关性；采用磁共振弥散张量成像(DTI)观察PD-D患者脑白质结构的变化，分析其与HAMD评分及脑脊液神经递质水平的关系，旨在探讨PD-D的神经生化机制、神经影像学特征，为治疗干预提供临床依据。

1 对象和方法

1.1研究对象连续收集2015-10—2017-12就诊于北京天坛医院的PD患者72例。PD-D的诊断标准按照2013年中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组制定的PD抑郁的诊断标准[5]。根据24项HAMD(the 24-item HAMD，HAMD-24)量表评分将患者分为PD-D组(总分≥8分)和PD未伴抑郁(PD-ND)组。

1.2方法

1.2.1 资料收集：收集患者的临床资料，包括性别、年龄、发病年龄、受教育水平、起病侧、病程等资料。

1.2.2 脑脊液DA、5-HT及NE检测：根据患者病情且停用药物治疗的12～14 h行腰椎穿刺术，采集患者脑脊液标本3 mL，4℃以3000 r/min离心10 min，取上清液，分装，于-80℃贮存、待测。采用高效液相色谱法检测患者脑脊液DA、5-HT及NE水平。

1.2.3 DTI检查：采用MR扫描仪(General Electric Company，U.S.A)对33例受试者进行头颅常规序列扫描以排除颅内其他器质性病变；同时采用DTI-EPI序列获得扩散张量成像。扫描范围包括整个头颅，体素大小为2×2×2，扫描层数为44，重复时间(TR)=5533 ms，回波时间(TE)=88 ms，单次激励，扩散敏感梯度方向30个，b值分别为0和1000 s/mm2，扫描时间3 min 10 s。在Linux OS环境下，通过Matlab、FSL及PANDA软件包处理DTI数据[6]，包括以下步骤：格式转换、去除颅骨、涡流矫正和头动校正、DTI参数计算、空间标准化、平滑、计算各向异性分数(FA)。

1.3统计学处理采用SPSS 20.0软件进行统计分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，采用秩和检验；计数资料以率表示，采用卡方检验；PD患者脑组织FA值与HAMD评分和脑脊液DA、5-HT、NE的相关性采用Pearson相关性分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床资料特征比较PD-D患者54例(75.0%)，PD-ND患者18例(25.0%)。两组在性别、年龄、病程、起病年龄、起病侧别及临床类型等比较均无统计学差异(均P>0.05，表1)。

2.2各组脑脊液神经递质水平比较PD-D组脑脊液DA及5-HT水平低于PD-ND组(P<0.05，表2)。

2.3神经递质与HAMD评分的相关性PD患者HAMD评分与脑脊液DA水平呈负相关(r=-0.267，P=0.024)，而与5-HT和NE水平无相关性(r=-0.316，P=0.051；r=0.250，P=0.834)。

2.4PD-D患者脑白质纤维变化PD-D组穹窿、双侧扣带回及双侧额-枕束上辐射白质的FA值低于PD-ND组(表3)。

注：PD-ND：PD未伴抑郁，PD-D：PD伴抑郁；表2、3同。a数据以中位数(四分位数间距)表示

表2 两组患者脑脊液神经递质水平比较(±s)

注：DA：多巴胺，5-HT：5-羟色胺；表5同。NE：去甲肾上腺素；与PD-ND组比较，aP<0.05

表3 PD-D组和PD-ND组Papez环及中脑-皮质-边缘叶FA值的比较(±s)

注：FA：部分各向异性，表4、5同

表4 PD患者Papez环及中脑-皮质-边缘叶FA值与HAMD评分的相关性

注：PD：帕金森病，表5同；HAMD：汉密尔顿抑郁量表

表5 PD患者脑脑组织FA值与脑脊液DA及5-HT水平的相关性

2.5脑组织FA值与HAMD评分和神经递质的相关性PD患者穹窿、双侧扣带回及双侧额-枕束上辐射白质的FA值与HAMD评分呈负相关，双侧扣带回及双侧额-枕束上辐射白质FA值与脑脊液DA水平呈正相关(表4、5)。

3 讨论

PD-D的发生机制目前尚无统一结论，既往观点认为PD-D是一种心因性反应，是患者对PD产生的心理应激反应。然而近来研究发现，抑郁可发生在PD出现运动症状之前，且与其他慢性疾病相比，PD患者抑郁的发生率更高[2]， PD-D很可能是在PD特征性病理及生化变化的基础上，合并社会心理等因素综合作用的结果。

PD典型的病理特征为黑质致密部DA能神经元变性、丢失和路易小体沉积。根据Braak 病理分期，路易小体自低位脑干向大脑皮层自下而上聚集，在BraakⅡ期时，路易小体累及下位脑干，损伤中缝核及蓝斑等核团。脑内5-HT能神经元绝大多数位于脑干中缝核群和低位脑干间质区。NE神经元主要起源于蓝斑，支配边缘叶和中脑皮质下核团。因此，PD患者在病程中出现5-HT、NE等神经递质的减少。研究发现PD-D患者脑脊液5-HT的主要代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)水平明显低于不伴发抑郁的PD患者及正常对照组[7]。PET-CT检查显示PD患者边缘叶系统和纹状体腹侧NE转运体水平下降与抑郁相关[8]。5-HT和NE能神经递质的下降被认为与原发性抑郁症的发生有关，因此5-HT及NE有可能参与PD-D的发生。另外，越来越多的观点认为，PD患者存在多条DA能传导通路的异常，运动症状是由黑质-纹状体通路DA缺乏引起，而中脑-皮质-边缘叶DA径路DA缺乏与PD-D相关[9]；DA受体激动剂，如普拉克索可改善抑郁，提示DA能通路异常可能是PD-D重要的发病机制之一[10]。上述研究表明，PD-D的发生机制可能涉及DA、5-HT和NE等神经递质通路的改变。本研究结果显示，PD-D患者脑脊液DA、5-HT水平明显降低，且DA水平与抑郁评分具有相关性，提示DA及5-HT参与了PD-D的发生，DA可能发挥更大的作用。

经典理论认为额叶在情绪调节中扮演重要的角色[11]。目前，对PD-D的神经影像学研究较少，有研究发现PD-D患者前额叶、扣带回前部及眶额叶存在选择性代谢减低[12]。本研究结果显示额-枕束上辐射存在白质受损的表现。Papez环路，即海马-穹窿-乳头体-丘脑前核-扣带回-海马环路参与学习、记忆及情感等高级神经活动，被认为与原发性抑郁症相关。本研究发现PD-D组扣带回及穹窿FA值明显下降，并与HAMD评分呈负相关，提示PD-D患者穹窿及扣带回白质受损导致Papez环路部分受到破坏，进而与抑郁相关，这与原发性抑郁症的发病机制相似。但原发性抑郁症患者前额叶、顶叶、颞叶、岛叶及扣带回白质的FA值均明显下降，而本研究中PD-D患者仅环路中的扣带回及穹窿白质的FA值降低。由此，推测在神经解剖环路上，PD-D患者与原发性抑郁症患者存在重叠的机制，但并不完全相同。

中脑-皮质-边缘叶DA能通路障碍与PD-D相关[4]，该环路起源于黑质致密部和中脑腹侧被盖区DA能神经元，连接边缘系统，包括隔区、扣带回、海马旁回、海马结构、前额叶及颞极等。额-枕束上辐射及扣带回白质属于该环路。本研究结果显示，PD-D组额-枕束上辐射及扣带回白质纤维FA值明显下降，且与HAMD评分呈负相关；同时，PD患者额-枕束上辐射及扣带回FA值与脑脊液DA水平呈正相关，根据Braak病理分期，作者推测当路易小体沉积在中脑-皮质-边缘叶DA通路上的脑区时，可能造成DA能投射通路破坏，导致DA水平下降，进而产生抑郁。上述脑区FA值与脑脊液5-HT水平无相关性，进一步提示DA对PD-D的发生可能发挥更大作用。

综上所述， 本研究结果提示DA、5-HT可能参与PD-D的发生，其中DA可能发挥更大的作用；PD-D组患者穹窿、双侧扣带回及双侧额-枕束上辐射受损更重，与PD-D相关。双侧扣带回及双侧额-枕束上辐射的破坏可能涉及DA能投射纤维，从而与PD-D相关。由于本研究纳入的研究对象限于经济条件及神经影像技术等客观原因，仅33例患者完成了影像学检查，样本量尚不充足，有关PD-D发生的生化机制有待于进一步研究。