成纤维细胞生长因子FGF23与冠心病发生及进展的关系

陈玺宇 冯高科 易欣 陈晶晶 蒋学俊

成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor-23，FGF23）是一种参与血磷代谢的细胞因子，于2000年首次被Yamashita等[1]发现并命名。FGF23是由骨细胞和成骨细胞合成和分泌的一种长30 KDa的蛋白质，直接作用于肾脏或甲状旁腺，调节钙、磷和维生素D的代谢，通过增加肾脏尿磷酸盐的排泄和限制人体25-羟维生素D转换为有活性1，25-二羟维生素D3，低浓度1，25-二羟维生素D3可减少磷酸盐在肠道的吸收，促进继发性甲状旁腺功能亢进，导致高磷血症、维生素D缺乏、甲状旁腺激素水平增高[2,3]。

目前研究表明，FGF23参与血磷代谢的细胞因子是通过FGF23-Klotho轴发挥其生物效应。FGF23包含与FGF家族的其他因子相同结构域N端。N端是由24个氨基酸组成，还包含一个特异性C端，C端是由71个氨基酸组成。N端片段有成纤维细胞生长因子受体（FGFR）结合位点，C端片段有Klotho蛋白的结合位点[4]。FGF23和Klotho基因敲除的老鼠表现出相同生物学表现，即生长迟缓、全身性器官萎缩、骨质疏松、寿命缩短、皮肤萎缩、动脉硬化等早衰的表现。因此可以确定，FGF23和Klotho密切相关。Klotho蛋白可以同成纤维细胞生长因子受体（FGFR）直接结合，大大增加FGF23与 FGFR的亲和力，由此可看出Klotho蛋白是FGF2信号转导中其受体的辅助因子[5]。因此，FGF23通过FGF23-Klotho轴调节血磷代谢水平，从而参与各种疾病的发生发展机制。

有研究结果显示，在一般人群中，矿物质的代谢异常与心血管疾病的发生风险是相关的。例如在体外，高磷水平促进动脉钙化[6]，在一般人群中高磷水平与冠状动脉钙化和心血管事件有相关性[7]。同样在一般人群中，低浓度的维生素D水平和高浓度的甲状旁腺激素与心血管事件有相关性[8,9]。

近年来，血清FGF23浓度被认为是慢性肾脏疾病患者一个新的心血管风险因素[10]。慢性肾脏病患者血清FGF23水平提高100～1000倍。Gutiérrez等[11的研究表明，增高的FGF23浓度是初期血液透析患者死亡的独立危险因素。心血管疾病是慢性肾脏病患者常见的并发症和死亡原因，随着肾功能不断下降，心衰的发生率也越来越高，至慢性肾脏病（CKD）5期时心衰可高达65%～70%。慢性肾脏疾病患者有多种因素导致心衰，如容量超负荷、贫血、肾素-血管紧张素系统和交感神经系统等。此外，左心室肥厚（LVH）与心力衰竭密切相关，是死亡率的独立危险因素[12]。慢性肾脏疾病患者显著升高的血清FGF23水平与左心室肥厚有明显相关性，心脏肥大患者血清FGF23水平升高[13]。CRIC研究显示，CKD 4～5期患者血清FGF23水平升高是心血管事件发生的独立危险因素，特别是心力衰竭，比动脉粥样硬化发生的风险高[14]。CKD患者常出现矿物质代谢异常，引起异常钙化，如冠脉[15]、大动脉[16]、心脏瓣膜[17]等部位钙化。冠脉、大动脉、心脏瓣膜钙化是CKD不良预后的有效预测因素。大量的研究结果显示，慢性肾脏疾病患者血清FGF23浓度与心血管疾病（心力衰竭、左室肥大、冠脉钙化等）密切相关。

由此我们可以明确，慢性肾脏疾病患者血清FGF23浓度与心血管疾病有相关性。这让我们提出这样的质疑，是否普通人群的FGF23浓度也可以预测心血管事件发生的风险。动物实验证实了FGF23浓度与心血管疾病有相关性。简易的动物实验模型表明FGF23直接影响了心室肥厚、心脏收缩功能，并且有潜在的心律失常的可能[13,18]。另外其他研究发现，FGF23可间接产生对心脏的不利影响，例如激活肾素-血管紧张素系统（RAS系统）和促进肾脏远端小管对钠的重吸收[19,20]。目前一些临床试验与这些观察结果相一致，血清FGF23水平与心力衰竭的风险呈正相关[21]，血清FGF23水平升高，增加心力衰竭患儿发病[22]。这些发现表明，血清FGF23水平升高是心力衰竭的危险因素。血清FGF23水平与左心室肥大密切相关[23]。此外，最近的研究发现，FGF23通过肾脏调节血钠和血压，从而导致高血压和心脏肥大[20]。高浓度的FGF23与内皮功能障碍有相关性[24]。Mirza等[25]首次报道FGF23与体内全身动脉粥样硬化的关系、FGF23与动脉粥样硬化的严重程度之间的关系。到目前为止，流行病学研究已经验证，FGF23与心血管疾病的风险和死亡率有相关性。

上面研究均表明FGF23与心血管疾病密切相关。然而，FGF23与冠心病和心肌梗死是否存在明显的相关性？Di等[26]的研究表明，高浓度的FGF23与总心血管疾病和心肌梗死呈明显的正相关，且是心血管疾病和心肌梗死的独立危险因素。这是第一个针对白人的研究，研究表明FGF23与心肌梗死有明显的相关性。Xiao等[27]的研究也表明，血清FGF23水平升高与血管造影严重程度和冠状动脉疾病的严重程度呈正相关。然后，一些流行病学研究证明FGF23与心血管疾病的终点有相关性，且高浓度的FGF23可增加心衰的风险，但并不包括冠心病或心肌梗死。对于FGF23与心肌梗死的相关性，研究结果发生冲突的原因可能是研究过程存在某方面局限性。比如，在以前的研究中，一些研究选择试验对象存在局限性，只选择老年人或青年健康男性，可能会限制研究结果的普遍性。例如Parker等[28]的研究表明，对于慢性冠脉病变的门诊患者，在控制传统的危险因素、C-反应蛋白和肾功能的情况下，高浓度的FGF23增加了心血管疾病的风险和死亡率。然而在分层分析中，FGF23与心衰和中风有明显的相关性，而不是急性心肌梗死。虽然与Taylor等[29]的研究结果相一致，即FGF23与冠心病发生风险没有明显的相关性，这两项研究值得进一步讨论其局限性。Parker等[28]的研究中心肌梗死的患者只有88例，其样本量有限可能会影响观察的结果。Taylor等[29]的研究选取的都是男性患者，研究对象可能会限制研究结果的普遍性。由此我们可知，FGF23与冠心病和心肌梗死的相关性还需进一步的研究，需进一步探讨其与冠心病和心肌梗死的相关性，为临床医疗决策提供新靶点。

虽然医学在飞速发展，但心血管疾病在全世界依然有较高的患病率和死亡率，特别是冠心病，因此识别新的心血管疾病危险因素是非常必要的。FGF23是我们近年来发现的心血管疾病危险因素。在未来的研究中，阐明潜在的FGF23对心血管疾病直接和间接的机制是很有必要的，且明确FGF23与冠心病的相关性也势在必行的，从而为冠心病的诊断和治疗提供新思路。

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