神经生长因子对缺氧缺血性脑病神经行为及生物标志物的影响

王 进，于凤琴

郑州市妇幼保健院 新生儿重症监护室(郑州 450000)

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是新生儿围生期由各种因素引起的一种脑组织损害疾病，是新生儿死亡和伤残的主要原因[1]，因此及时有效的治疗十分必要。神经生长因子是一种神经活性多肽，具有神经元营养和促突起生长的生物学功能，能够促进神经元生长、发育、分化和修复再生等，近年来广泛应用于神经系统损伤恢复的治疗[2-3]。本研究通过观察神经生长因子对新生儿缺氧缺血性脑损伤患儿神经行为及血清相关生物标志物的影响，探讨神经生长因子的临床治疗意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2015年7月至2017年7月郑州市妇幼保健院收治的HIE患儿84例作为研究对象，均符合中华医学会制定的诊断标准[4]。所有研究对象按照随机数字法分为试验组(42例)和对照组(42例)，试验组男22例，女20例，胎龄37～41(39.02±1.05)周，出生体重2.48～4.50(3.62±0.84)kg，HIE临床分度包括轻度26例、中度12例、重度4例；对照组男23例，女19例，胎龄37～41(38.91±1.01)周，出生体重2.46～4.52(3.60±0.88)kg，HIE临床分度包括轻度25例、中度13例、重度4例。本研究获得医学伦理委员会批准，所有研究对象的家属均签署知情同意书。两组研究对象在性别、胎龄、出生体重、Apgar评分以及HIE临床分度等方面的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患儿均给予常规对症和支持治疗，包括维持通气换气功能和血液循环功能、维持血气、血糖和血压正常、控制惊厥、降低颅内压等，试验组患儿在此基础上给予鼠神经生长因子治疗(武汉海特生物制药股份有限公司，国药准字S20060051)，20 μg/次，溶于2 mL注射用水，肌肉注射，1次/d。两组患儿均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 根据患儿的恢复情况分为显效、有效和无效。显效：治疗后患儿临床症状消失，肌张力、反射均恢复正常，新生儿神经行为评定(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)评分≥35分，有效：治疗后患儿临床症状、肌张力、反射有所改善，但未恢复正常，NBNA评分≥35分，无效：治疗后患儿临床症状、肌张力、反射无改善，甚至恶化，NBNA评分<35分，治疗总有效率=(显效人数+有效人数)/治疗总人数×100%。

1.3.2 神经行为功能 两组患儿于治疗后7 d和14 d分别进行NBNA量表评分，内容包括原始反射、肌张力以及行为反应等，总分为40 分，分值越高代表神经行为功能越好。所有患儿的NBNA量表评分均由一名经过专门训练的医师完成，早产儿需纠正胎龄。

1.3.3 生物标志物指标 两组患儿于治疗前、治疗后7 d和14 d分别采集外周静脉血2 mL，提取血清后，ELISA法检测髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平。

1.3.4 智力和运动发育 两组患儿分别于出生第3、6 、9个月采用贝利婴幼儿发展量表测定两组患儿智力发育指数(MDI)和精神运动发育指数(PDI)，均由一名经过专门训练的医师完成。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿疗效的比较

试验组患儿治疗总有效率(37例，88.10%)高于对照组(29例，69.05%)，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组患儿疗效的比较 [n(%),n=42]

2.2 两组患儿神经行为功能的比较

试验组患儿治疗7 d和14 d的NBNA评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组患儿NBNA评分的比较(分)±s，n=42)

2.3 两组患儿血清MBP和NSE水平比较

治疗前两组患儿血清MBP和NSE水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后7 d和和14 d试验组患儿血清MBP和NSE水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 两组患儿血清MBP和NSE水平比较±s，n=42)

2.4 两组患儿MDI和PDI得分的比较

试验组患儿出生3、6、9个月时MDI和PDI得分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表4 两组患儿MDI和PDI得分的比较[分，±s，n=42]

3 讨论

HIE可对神经系统造成损伤，且新生儿的行为技能发育尚不成熟，如果治疗不及时，可能导致严重后果，影响患儿预后。神经生长因子是一种神经活性多肽，对促进神经系统的发育起重要作用。鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺中提取并纯化，主要通过消除自由基、抑制神经细胞死亡、拮抗神经毒性以及维持细胞内钙离子稳态等途径，营养中枢神经系统，促进神经元再生，进而发挥保护脑组织的作用[5]。同时鼠神经生长因子还可促进神经元的分化和胞体的发育，并诱导神经纤维生长，增加其支配区域的密度，这对于受损神经的修复具有积极意义[6]。外源性神经生长因子是一种大分子物质，正常情况下无法通过机体血脑屏障，但由于新生儿的血脑屏障发育还不完善，加之HIE会造成血脑屏障的通透性增加，使得外源性神经生长因子可顺利达到脑组织发挥药效[7-8]。本研究发现，试验组患儿治疗总有效率(37例，88.10%)高于对照组(29例，69.05%)，治疗7 d和14 d的NBNA评分也均高于对照组，这与以往研究结果一致[9]，说明神经生长因子具有神经元营养和促突起生长的生物学功能，可保护并修复新生儿缺血缺氧后受损的神经系统，改善患儿的神经行为功能，提高治疗效果。

研究表明，MBP和NSE是反映脑组织损伤情况的重要指标，其中MBP是一种强碱性膜蛋白，主要维持中枢神经系统髓鞘结构和功能的稳定，NSE是一种酸性蛋白酶，存在于神经组织和神经内分泌组织中，在脑组织受损时二者会大量释放，并通过受损的血脑屏障进入血液，是判断机体中枢神经系统损伤程度的重要指标[10-11]。本研究发现，治疗后7 d和14 d试验组患儿血清MBP和NSE水平均低于对照组，这与以往研究结果一致[12]，也进一步说明了神经生长因子可通过患儿血脑屏障达到病灶，有效减轻新生儿缺氧缺血后脑组织的损伤程度，并促进受损脑组织的恢复，改善患儿预后。同时本研究还发现，试验组患儿出生3、6、9个月时MDI和PDI得分均高于对照组，说明神经生长因子在有效改善患儿临床症状和体征、神经行为功能以及MBP和NSE等生物标志物指标后，对于患儿后期智力和运动发育也有积极作用，能够提高患儿的生活质量。

综上所述，神经生长因子可促进新生儿缺氧缺血后脑组织损伤的修复，改善患儿的神经行为功能以及后期智力和运动发育，治疗效果显著。