上海市卡介苗不良反应发生率调查

白庆瑞　胡家瑜　吴琳琳　孙晓冬

摘要：【目的】调查上海市卡介苗不良反应发生率和疾病特征，为制定本市卡介苗接种策略和预防卡介苗不良反应提供依据。

【方法】采用两阶段随机抽样方法，在上海市4个区中抽取接种了卡介苗的1月龄新生儿，在其3、6、9、18月龄时各随访检查1次，观察是否发生不良反应，计算不良反应发生率。同时，对疑似卡介苗不良反应病例进行调查，分析疾病发生特征。

【结果】2411例新生儿完成随访观察，其中2例发生卡介苗不良反应，均为卡介苗淋巴结炎，不良反应发生率为830/万（139/万～2741/万）。2例患者分别于接种卡介苗26 d和91 d后发现症状，经保守治疗后好转。

【结论】主动监测的卡介苗不良反应发生率高于被动监测报告的发生率，未发现严重不良反应，上海市卡介苗接种安全性总体较好。

关键词：卡介苗；不良反应；发生率

中图分类号：R186 文献标志码：ADOI：1019428/jcnkisjpm201818667

引用格式：白庆瑞，胡家瑜，吴琳琳，等.上海市卡介苗不良反应发生率调查[J].上海预防医学，2018，30（7）：562565.

卡介苗（BCG）是一种经人工培养的无毒牛型结核分枝杆菌悬液制成的减毒活疫苗[1]，对于预防儿童结核性脑膜炎和粟粒性结核具有较好的效果[23]。按照国家免疫程序的规定，新生儿如无禁忌证，应在出生后尽快接种[4]。

新生儿接种卡介苗后可出现接种部位红肿、硬结等一般反应，可自行愈合，不需要特殊处理。但少数可发生严重的不良反应，如接种部位的脓肿、卡介苗淋巴结炎、瘢痕疙瘩、银屑病、骨髓炎以及全身播散性卡介苗感染[56]，甚至可导致死亡[712]。卡介苗淋巴结炎或全身播散性卡介苗感染患者的治疗常采用异烟肼、利福平等抗结核药物，治疗周期通常为半年以上，但卡介苗对抗结核药物的敏感性差，且药物可能造成患儿肝、肾功能损伤等多种不良反应[1316]，严重影响患儿健康，给患儿家庭造成沉重负担，并可能影响免疫规划的有效实施。

卡介苗不良反应监测通常采用被动监测方法，依赖于临床诊断的水平、患儿家长的报告意识和监测系统的敏感性，通常被动监测获得的报告发生率远低于实际发生率水平。本研究采用主动监测的方法，调查上海市新生儿接种卡介苗后不良反应的发生率和疾病特征，为制定卡介苗免疫策略，提高卡介苗接种安全性提供依据。

1对象与方法

11对象

本次调查开展的时间为2015年3月至2017年4月，调查对象为出生后在上海市接种卡介苗，且1月龄以后在社区卫生服务中心接种其他疫苗的新生儿。

12方法

121抽样方法采用两阶段随机抽样方法抽取调查对象。第一阶段首先将上海市17个辖区按照与市中心距离分为市区和郊区，其中市区8个（2015年底静安区和闸北区合并后为7个），郊区9个。在郊区和市区中各抽取2个区。被抽取的4个区中，3个较小的区（徐汇、普陀和闵行区）中所有的社区卫生服务中心（共36家）作为本次调查的合作单位，另1个较大的区（浦东新区）中随机抽取15家社区卫生服务中心作为合作单位。第二阶段，每家合作单位在调查工作启动后，将在本单位接种其他疫苗并符合调查对象标准的新生儿纳入调查对象范围，直至样本量达到要求为止。

122样本量计算本次调查的不良反应以卡介苗淋巴结炎等较严重且较常见的不良反应为主，卡介苗淋巴结炎主动监测发生率估计为5%[1]左右。根据总体率调查样本含量的计算公式为：

N=[JB（（][SX（]uα[]δ[SX）][JB））]2p（1-p），

式中uα为196，α取005，δ取001，p（估计发生率）取005，则所需调查的样本量为1825例，考虑到可能的失访以及发生率的不确定性，本次调查对象例数扩大为2550例，每家社区卫生服务中心调查50例。

123调查方法

在新生儿1月龄时（接种第2剂乙肝疫苗时），社区卫生服务中心将符合标准的新生儿纳入研究对象，由家长签署知情同意书，[JP2]随后在3、6、9、18月龄时各随访检查1次，主要检查卡介苗接种部位和腋下淋巴结是否有不良反应，每次检查后做好记录。同时，要求家长在给儿童洗澡时自行观察，发现不良反应主动报告。[JP]

社区卫生服务中心发现不良反应或接到家长报告后，逐级向区疾病预防控制中心和市疾病预防控制中心报告，市、区两级疾病预防控制中心使用统一设计的调查表对病例进行调查，内容包括患者基本信息、卡介苗接种信息、疾病诊断和治疗情况等。不良反应的诊断主要以医院的临床诊断和实验室检查为依据，必要时由异常反应调查诊断专家组做出诊断，不良反应定义和分类按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》[17]的规定。

13统计学分析

使用Microsoft Excel软件建立数据库，用SPSS 170和OpenEpi 301软件进行统计分析。主要统计的指标为卡介苗不良反应发生率及其95%可信区间（95%CI）。

2结果

21基本情况

本次研究开始时共纳入新生儿2557例，出生日期为2015年2月至2016年3月。由于迁移到其他社区或外省市等原因导致未完成全程随访的共146例，最终完成4次全程随访的共2411例。2411例中男性1307例，女性1104例；本市户籍1661例，非本市户籍750例；平均接种日龄为（30±147）日；平均出生体重为（33672±4369）g（表1）。33例出生时曾患疾病，其中新生儿黄疸10例，早产或低体重8例，先天性心脏病2例，新生儿窒息2例，肛周脓肿1例，其他疾病10例。

22卡介苗不良反應发生情况

本次研究共发现2例卡介苗不良反应病例，不良反应发生率为830/万，其95%CI为139/万～2741/万。

2例卡介苗不良反应病例均为男性，

徐汇区和闵行区各1例，分别于出生后当天和第2天接种卡介苗，卡介苗接种部位均为左上臂。

卡介苗接种剂量（01 mL）、接种途径（皮内注射）和接种程序均符合要求。

2例病例的临床诊断均为卡介苗淋巴结炎，不良反应类型均为异常反应。病例1临床表现为接种卡介苗26 d后，左腋下、双侧颈部、双侧颌下、双侧腹股沟均发现多个淋巴结肿大，其中左腋下淋巴结最大，约为15 mm×10 mm；采用免疫调节剂治疗并随访2年后，症状有好转，但仍存在肿大的淋巴结。病例2临床表现为卡介苗接种91 d后接种部位出现红肿、渗出，范围逐步扩大，约30 mm×30 mm，接种9个半月后B超检查显示左侧腋下、双侧颈部以及双侧腹股沟均有数个淋巴结肿大，其中左侧腋下淋巴结最大，约为156 mm×63 mm，经免疫调节剂治疗19个月后痊愈。

3讨论

我国于1978年将卡介苗纳入儿童计划免疫，对新生儿实行普遍接种，主要用来预防儿童结核性脑膜炎和粟粒性结核等疾病。上海市接种率监测结果显示，近年来上海市卡介苗接种率均达到99%以上。但由于卡介苗本身的特性不同于其他疫苗，其导致的严重不良反应的发生率明显高于其他疫苗，特别是对于患有免疫缺陷性疾病的新生儿，接种卡介苗后可以导致非常严重的不良反应，甚至导致死亡，因此，卡介苗接种安全性一直受到关注。

卡介苗不良反应发生时间短的为接种后1个月，长者可达1年甚至更长，平均为接种后5个月，发生淋巴结肿大者通常需数月甚至数年才可痊愈[18]。国外关于卡介苗不良反应的监测结果显示，卡介苗淋巴结炎的报告发生率约为186/10万，全身播散性卡介苗感染为025/10万，不同菌株导致的卡介苗骨髓炎报告发生率为27/10万～729/10万[19]。国内研究显示，不同研究中卡介苗淋巴结炎发生率差异较大，范围为014%～5%[1]。上海市2015—2017年卡介苗异常反应被动监测报告发生率为329/10万剂（数据尚未发表）。本研究卡介苗不良反应发生率调查采用主动监测方式，对研究对象主动进行随访观察，从1月龄随访至18月龄，可以较好地避免被动监测系统中的漏报现象，不良反应发生率更接近真实水平。调查中共发现2例不良反应病例，均为卡介苗淋巴结炎，不良反应发生率为830/万，高于国外报告的水平，也高于全国被动监测报告的水平（388/10万剂）[5]。2例不良反应病例均发生多部位多个浅表淋巴结肿大，但症状较轻， 未出现化脓破溃现象，经保守治疗均能好转，显示上海市卡介苗接种安全性总体较好。本研究在上海市4个区（市区和郊区各2个）中开展，调查人数达到2411人，且随访时间较长，调查实施中质量控制较为严格，因此调查结果较为可信。由于卡介苗不良反应发生率低，本次调查只发现2例不良反应病例。因样本量偏小，对于卡介苗不良反应报告发生率估计的准确性可能较差。同样，由于样本量不足，无法对病例的分布特征进行进一步分析和比较，也未能发现罕见不良反应病例，如骨髓炎、全身播散性卡介苗感染、瘢痕疙瘩、银屑病等，但由于这些罕见不良反应发生率极低，通过增加样本量以获得足够病例几乎不可行，调查质量也不容易控制。因此，在卡介苗不良反应研究中，可采用主动监测和被动监测两种方法进行，其中应以被动监测为主，以主动监测结果为补充，但前提是被动监测系统报告具有较高的敏感性，最大程度地减少病例的漏报，才能保证数据的准确性。

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（收稿日期：20180205）