检测血清ProGRP和NSE在小细胞肺癌诊断中的意义

唐红梅 ，陈 洪 ，赵兰兰

（1攀钢集团总医院呼吸内科，四川617023；2攀枝花学院）

肺癌居所有癌症发病率及死亡率之首，全球每年发病约250万人，每年有超过160万人死于肺癌，我国2015年新发肺癌患者733 300人，死亡610 200人，居世界第一[1]。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌的 15%～20%，大部分患者在就诊时已属中晚期。SCLC细胞增殖迅速，恶性程度高，易发生远处转移，但对化、放疗敏感，因此早发现、早诊断、早治疗尤为重要[2]。肿瘤标记物已广泛用于高危人群肿瘤筛选、辅助诊断、疗效评价、预后等，大量研究表明胃泌素释放肽前体（ProGRP）和神经特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是SCLC敏感、有效的肿瘤标记物[3]。本研究选择2014年8月—2018年5月我院收治的76例SCLC患者，观察血清ProGRP和NSE水平在监测病情变化和治疗中的作用，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 SCLC患者76例中男性60例，女性16例，中位年龄57岁，局限期29例，广泛期47例。同期收治非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者 135例，其中男性 89例，女性46例，中位年龄69岁，Ⅲ期52例，Ⅳ期83例。肺部良性疾病（benign pulmonary disease，BPD）患者 102例，其中男性72例，女性30例，中位年龄67岁。健康对照者125例，其中男性95例，女性30例，中位年龄64岁。各组性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。全部患者经支气管镜、肺穿刺活检或淋巴结活检取得明确的病理学诊断，SCLC及NSCLC患者符合原发性支气管肺癌的诊断标准[4]，均排除甲状腺癌、前列腺癌等内分泌肿瘤及肾功能衰竭等。

1.2 血清ProGRP和NSE检测 采集研究对象静脉血4 mL，3 500 r/min离心10 min分离血清，采用罗氏Cobase 601全自动电化学发光分析仪以及配套试剂、校准品及质控品，检测ProGRP和NSE浓度。阳性值设定：ProGRP＞50.0 pg/mL，NSE＞16.3 ng/mL为阳性。

1.3 SCLC患者血清ProGRP和NSE的动态观察健康对照组于入组观察时检查，SCLC组、NSCLC组、BPD组、在SCLC组、NSCLC组治疗前检查，SCLC患者每周期化疗结束后复查肿瘤标志物；每2周期复查胸腹部CT等评价疗效。全部治疗结束后患者每3个月复查1次，包括胸腹部CT、血清肿瘤标志物等检查。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理分析。计量资料以均值±标准差（±s）表示，各组均值比较应用方差分析，两两比较应用t检验；计数资料以率表示，组间比较应用χ2检验；ROC工作曲线使用MedCalc软件分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组间ProGRP和NSE水平比较 SCLC组ProGRP和NSE血清浓度明显高于NSCLC组、BPD组和健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），SCLC广泛期患者ProGRP和NSE水平高于局限期，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 各组血清ProGRP和NSE浓度比较

2.2 各组ProGRP和NSE检测阳性率比较 SCLC血清ProGRP、NSE以及ProGRP+NSE检测的阳性率均高于NSCLC组、BPD组和健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表2 各组血清ProGRP和NSE阳性率比较 例（%）

2.3 血清 ProGRP、NSE和 ProGRP+NSE检测对SCLC的诊断价值 通过SCLC组与NSCLC组、BPD组、健康对照组血清ProGRP、NSE及ProGRP+NSE浓度比较，血清ProGRP检测对SCLC诊断的敏感性、特异性均高于NSE，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示血清ProGRP检测的诊断价值优于NSE；联合检测ProGRP+NSE浓度价值最大，ROC曲线下面积达92.3%，敏感性为92.1%，阴性预测值为97.9%。见表 3、图 1。

图1 ProGRP、NSE、ProGRP+NSE诊断SCLC的ROC曲线

表3 ProGRP和NSE对SCLC的诊断价值 例（%）

2.4 SCLC患者治疗前后血清ProGRP和NSE浓度变化 76例SCLC患者接受2个周期以上化疗，化疗后ProGRP和NSE浓度及阳性率均出现不同程度下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结合患者疗效分析，随访1年，在30例疾病复发或进展患者中，ProGRP和NSE浓度升高，阳性率分别为90.0%和66.7%，两者差异有统计学意义（χ2=4.81，P＜0.05）。

3 讨 论

小细胞肺癌对放疗、化疗敏感，但易转移、恶性程度高，故早期诊断尤为重要。血液肿瘤标记物检测具有无创、简便快捷的优点，受到患者及临床医生欢迎。目前对小细胞肺癌特异性和敏感性较高的标记物有ProGRP和NSE。GRP是McDonald等于1978年发现的一种由27个氨基酸组成的类似蛙皮素的羧基末端物质[5]。GRP由小细胞肺癌细胞产生分泌，并促进癌细胞的增殖分化，并参与癌细胞转移的过程。但GRP在血液中不稳定，其肽链端易被分解酶迅速解降，临床上难易直接检测。但GRP前体片段ProGRP在血清中较为稳定，且其含量与GRP含量正相关。研究表明，ProGRP在早期SCLC患者的血清和肿瘤组织均可升高[6-7]。血清ProGRP水平随SCLC临床分期增加而升高[8]，化疗有效后患者血清ProGRP水平明显低于化疗前[9]。ProGRP水平在SCLC复发前35天已开始升高，可作为疗效监测及监测SCLC复发的敏感指标[10]。NSE是More等于1965年发现的一种高酸蛋白质-糖分解烯醇酶，主要存在于神经组织和神经内分泌组织中，SCLC患者常过量表达NSE[11]。1982年Carney等首次报道NSE可作为诊断SCLC的标志物，60%～84%SCLC患者血清NSE血清水平升高[12]。

表4 SCLC患者治疗前后血清ProGRP和NSE浓度变化

本研究结果显示，SCLC组患者血清ProGRP平均水平为478.3 pg/mL，血清NSE平均水平为102 ng/mL，均明显高于NSCLC组、BPD组、健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；SCLC广泛期患者ProGRP和NSE水平高于局限期，差异均有统计学意义（P＜0.05）；SCLC患者接受2周期以上化疗后ProGRP和NSE水平均出现不同程度下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ProGRP和NSE对在小细胞肺癌诊断敏感性分别为 78.9%和64.5%，特异性分别为86.2%和 80.4%，联合检查敏感性达92.1%；复发、进展患者ProGRP和NSE的阳性率分别为90.0%和66.7%，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。

总之，检测ProGRP诊断SCLC的特异性优于NSE，是SCLC更理想的肿瘤标志物。ProGRP联合NSE检测对SCLC诊断的敏感性更高，并可以反映疗效、监测复发，值得临床推广。