代谢综合征与男性不育*

刘 琳 李 涛 李发敏子 赵小东 马鹏程综述 张学红审校

1.兰州大学第一医院生殖医学专科医院（甘肃兰州 730000）；2.甘肃省生殖医学与胚胎重点实验室；3.兰州大学

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是人体蛋白质、脂肪、碳水化合物等代谢紊乱异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。自1936年Reaven第一次提出了“胰岛素抵抗”的概念[1]，到1997年Alberti等对MS组分进行了细化[2]，MS就一直与中心性肥胖、糖尿病、高血压、血脂障碍等诸多疾病息息相关。本文将从肥胖、糖尿病、高血压、血脂障碍这四个方面对男性不育的影响做一综述。

一、肥胖和男性不育

按照WHO划分标准，体质量指数（BMI）大于30认为肥胖。研究表明肥胖对男性性腺功能有负面影响，可能导致男性不育[3]。Leisegang等人[4]的研究发现高BMI对辅助生殖的成功有着负面作用。机体肥胖主要是从以下3个方面影响男性生育能力，导致性腺功能减退，精子生成及活力下降。

（一）肥胖导致男性不育的可能机制

1.肥胖患者体内激素水平改变 肥胖对男性不育的影响主要体现在下丘脑－垂体－性腺（HPG）生殖轴的功能障碍所致体内激素水平的改变，如睾酮、雌二酮、促性腺激素、瘦素以及抑制素B等，其中睾酮和瘦素的作用最为突出。

低水平的睾酮与男性生育力低下紧密联系[5-10]。Fui等[6]通过对314名亚洲男性的研究发现肥胖者的体内总睾酮及游离睾酮水平均低于正常体重男性。有人提出，肥胖男性体内白色脂肪组织高水平芳香化酶P450的反馈作用导致体内睾酮和雌激素相对比例改变，从而影响精子发生[7]。除睾酮外，瘦素也对男性的生殖功能起着重要的作用。Farooq等人[8]通过统计发现，患有不育的肥胖男性的血清瘦素水平较同龄肥胖男性显著升高，并提出BMI可能与血清瘦素水平负相关。这提示着肥胖男性生育力低可能与体内血清低瘦素水平相关。瘦素对正常男性生育能力的影响可能在以下两方面：其一，瘦素作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）反馈调节多种激素的分泌，尤其以睾酮水平的调节最为重要[9]；其二，瘦素分泌增加直接破坏睾丸间质细胞，影响精子生成及精子功能[10]。

2.氧化应激状态 目前普遍认为，机体氧化应激状态与男性不育有着紧密联系，可能是通过活性氧（Reactive oxygen substance,ROS）的水平来影响生育参数。ROS对精子的损伤机制主要集中在降低精子运动能力和诱导精子DNA损伤两个方面。

Benedetti等人[11]发现肥胖男性伴有不孕的患者脂质氧化产物丙二醛（MDA）显著累积，明显高于正常男性的水平。MDA是肥胖过氧化的标志，这提示着肥胖男性患者体内ROS水平高。精子线粒体膜含有不饱和脂肪酸，脂质过氧化反应可破坏质膜结构，影响精子膜流动性。另外，精液中高水平的ROS还可能引发其他生殖疾病。Agarwal等[12]提出畸形精子症的发生可能与精液ROS的产生过量直接相关。此外，体内高水平的ROS会引起精子染色体及DNA损伤。白双勇发现[13]，肥胖伴有不育的男性患者精浆中游离脂肪酸（FFA）增高，机体氧化应激产生ROS增加，可能会导致精子染色质完整性下降。Marian Valko等[14]认为高水平的ROS可能与DNA单链的形成和双链的断裂有关。Lobascio等对高水平ROS影响DNA完整性持有相同观点，但他认为白细胞所产生的ROS并不是导致精子DNA损伤的唯一的因素[15]。上述观点都提示着过量的ROS产生会对精子质量和功能产生负面影响。

3.精浆锌水平异常 最近有学者提出肥胖可能引起精浆中锌及锌-ɑ2糖蛋白（ZAG）代谢紊乱，影响精液质量[16]。精液微环境改变以致精液质量下降。肥胖男性精浆内锌水平显著增高，ZAG显著上升。ZAG作为脂肪因子参与局部脂肪的调节，影响脂类代谢。精浆锌能抑制精子的酵解过程，影响精子活力。此外，有学者提出精浆ZAG与血清睾酮的水平负相关，可能与男性不育相关[17]。

二、糖尿病（DM）与男性不育

糖尿病(DM)是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，主要由胰腺B细胞胰岛素分泌不足和(或)胰岛素作用的绝对或相对缺乏引起，其并发症之一为男性不育。年轻人中糖尿病患病率的增加是一个令人严重关切的问题，因为它会对男性在其最佳生育年龄期间的生殖功能造成负面影响[18]。

（一）DM与男性性腺功能

1.DM与下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)Iranmanesh[19]等比较57名健康男性摄入相同量的葡萄糖和水后促黄体生成素（LH）和睾酮（T）的分泌量差异，结果显示当健康男性出现急性的高血糖水平时，LH的脉冲产生将受到抑制，同时T的基础分泌量也会降低。Morelli等[20]进一步研究发现，高血糖水平可对神经元GnRH基因及其蛋白质的表达造成负面影响，从而对GnRH神经元产生抑制作用，导致LH脉冲频率减少、T基础分泌量降低。这些研究表明了男性HPG轴的正常生理功能可能受高血糖的影响。通常认为，较低的促性腺激素水平是性腺功能减退的主要表现之一，在Dandona[21]等人的研究中，DM患者性腺机能减退的患病率达到25%～40%；另一项研究[22]显示，DM男性患者群体中T水平下降率甚至可达51%，尽管如此，单纯由内分泌导致的男性不育并不常见，仅有2%精液异常的患者由于原发性内分泌缺陷沿HPG轴导致性腺功能减退而造成男性不育[23]。

2.DM与睾丸组织损伤 雄性睾丸形态的完整性对其正常功能至关重要，其中睾丸重量，睾酮水平和精子数量是反映雄性动物生殖功能的重要参数，而DM可通过减少曲细精管的大小以及精原细胞，精母细胞和精子细胞的变性和空泡形成，诱发了曲细精管的恶性组织病理学改变；除此之外，高血糖还会引起线粒体葡萄糖氧化的增加，向生殖细胞（生精细胞和支持细胞）内释放大量的超氧化物和自由基使其表现出严重的细胞器氧化损伤，导致睾丸组织病变[24]，继而影响男性正常生殖功能。

（二）DM与精液质量

越来越多的研究显示，除了内分泌效应之外，精液质量的改变也成为DM影响男性生育力的主要原因之一[25]。研究人员发现DM患者相对正常男性，精液中精子浓度、精子总数以及精子总活动率均有所降低[26]，而精液液化时间增加[27]，提示DM可能会通过减少精子的生成、降低精子总活动率，提高液化时间而影响男性正常的生育功能。

对于精子形态，国内研究认为DM不会对其造成显著影响[26]，但 Condorelli等[25]将样本分为 3组（T1DM组、T2DM组以及对照组）通过实验发现DM（T1DM与T2DM）组正常精子比率较对照组低；除此之外，他们还发现T2DM患者的过氧化物酶阳性白细胞浓度显著高于T1DM和正常对照组，而男性不育症患者精液过氧化物酶阳性白细胞浓度升高将对精液及精子质量产生负面影响[28]；此外，与其他两组相比，T2DM患者的精子DNA碎片率（DFI）更高，差异显著；并且T2DM患者精液中脂质过氧化（lipoperoxidation LP）程度显著高于其他两组；DM两组线粒体超氧化物浓度均高于对照组。而增高的氧化应激是精子DNA断裂的主要原因[29]，这将使不育男性进行体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）时其配偶更难受孕[30]。

（三）DM与射精功能异常

阴茎勃起功能障碍（ED）的定义为不能达到或维持勃起以进行满意的性生活。ED是T2DM患者常见的并发症之一，根据国外报道，T2DM患者ED发病率大约在60%～78%之间，并随年龄和病程的增长而明显增加，发生率比非糖尿病患者高3倍，且发生平均时间早10年，糖尿病性ED患者比普通ED患者症状更为严重[24]。近年来研究人员对DM引起ED的机制做了大量研究，发现在DM患者中ED的发展主要是血管和神经的因素。有研究表明DM发病过程产生的中糖基化终末产物(AGEs)与胶原形成共价键，导致血管壁增厚，弹性下降，从而导致海绵体组织功能障碍[31]。除此之外，50%～75%的糖尿病男性患者也报告有逆行射精，早泄，性欲下降和性成熟延迟[32]。

三、高血压与男性不育

根据WHO标准，高血压是指收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，是心血管疾病的主要危险因素。高血压是ED的一个公认危险因素，它与ED的发生密切相关[33]，但高血压对男性生育能力的其他影响，相关研究依然匮乏。Svartberg等[34]的研究发现，高血压患者总睾酮水平与收缩压之间呈负相关，但其中具体的机制仍不明确。Muciaccia等[35]研究发现，与正常男性相比，一部分高血压患者出现了较高水平的凝聚素（可能是形态异常精子的标志物），或提示高血压影响精子的可能机制。此外，Guo等人[36]的研究表明，同正常男性相比，高血压男性精液体积、总精子数、总活动精子数减少，精子活力显著下降，但Cazzaniga等[37]却得到了完全相反的结论，表明高血压与男性精液参数之间的明确影响还需要研究人员进一步探索。

四、血脂障碍与男性不育

血脂障碍是导致代谢综合征患者不育的另一重要因素。代谢综合征患者表现症状之一为血清总胆固醇（TC）水平异常，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，而空腹甘油三酯（TG）高于正常水平。越来越多的文献指出，血脂障碍表现出的症状越多，对男性生育功能的影响就越严重。

有学者提出血脂障碍的相关疾病是通过提高睾丸局部机体氧化应激水平来影响男性生育能力[38]。动物实验表明，高脂饮食的小鼠较正常饮食对照组出现了精液参数的改变及异常，生育功能也有所下降[39]。高胆固醇饮食导致血清FFA增加，线粒体ROS产生增多，继而诱发精子DNA损伤及精液参数的改变。Erdemir等[39]的实验表明血脂异常与生精小管异常形态的相关性。Shalaby等[40]的研究显示，高脂饮食的小鼠较正常饮食对照组，精细胞计数下降、精子运动能力下降，精子畸形率增加，同时伴有生育功能的下降。高胆固醇饮食使血清FFA增加诱使线粒体ROS产生增多，导致精子DNA损伤及精液参数改变。Kim等[41]认为血脂质代谢紊乱会影响附睾的精子发生及成熟过程。

此外，血脂障碍及动脉粥样硬化（AS）与男性ED发病紧密相关。血脂障碍患者异常的脂质比例，尤其以低密度脂蛋白颗粒的增多，为心血管疾病如AS的病变基础[42]。一方面，血清中高水平的脂质氧化物破坏内皮细胞完整性，内皮细胞功能异常导致ED[43]。另一方面，血脂障碍诱发AS造成阴茎局部血流减少，同时脂质沉积导致平滑肌增生，造成阴茎舒缩功能异常致使ED发生[44]。

五、研究展望

代谢综合征是人体蛋白质，脂肪，碳水化合物等代谢紊乱异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。随着社会经济的发展，居民生活水平的提高，越来越多的人出现了肥胖、血糖异常等代谢障碍，并且有明显年轻化的趋势，这将对最佳生育年龄男性的生育能力造成负面影响。近年来的研究发现，代谢综合征及其组成成分对男性下丘脑-垂体-性腺轴的正常功能有着明显改变；不仅如此，代谢综合征还通过干预精子的生成、降低精子的活力、提高机体氧化应激水平使精子DNA碎片化程度上升，从而显著降低精液质量；此外，代谢综合征的多个组成部分还会诱发男性勃起功能障碍，这些都会对男性生殖健康有着巨大影响。本文就近期代谢综合征对男性不育的相关影响进行了总结和概述，认为代谢综合征通过多种途径显著影响男性健康生殖功能，这对男性不育的预防有着积极的指导意义，但其各个成分的具体作用机制仍需研究人员进一步探索。