妊娠早期颅内静脉窦血栓形成抗凝治疗一例

杨李华，段韶军，霍青瑜，王云云

（晋城市人民医院，山西 晋城 048000）

1 临床资料

患者，女，22岁，因“左侧肢体活动不灵18 h”于2015年1月13日收住我院神经内科。患者于2015年1月12日晚上头痛，无呕吐，未重视。1月13日早晨出现左侧肢体发木，活动不灵，伴恶心、呕吐，症状持续10分钟后略缓解。次日凌晨就诊于某县妇幼院，给予补液止吐等对症治疗，至中午出现头痛明显，伴左侧肢体活动不灵、恶心、呕吐，遂就诊于我院急诊科，急查头颅CT示：右侧颞叶片状低密度病灶。以急性脑梗死收住入院。患者自发病以来，意识清楚、神情紧张、食欲差、大小便自控。患者既往无高血压、糖尿病等病史，近10日有头痛、恶心症状，未重视。否认肝炎、结合等传染病史，否认外伤、手术、输血史，无药物、食物过敏史。生长于原籍，未到过疫区，无有害物接触史、烟酒等不良嗜好。适龄结婚，妊娠11周，配偶体健。无家族遗传倾向的疾病。入院时体温：37℃，脉搏：84次/分，呼吸：19次/分，血压：122/83 mmHg。专科检查：意识清楚、言语不流利，眼球运动充分，双瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反应灵敏。无偏盲，左侧鼻唇沟浅，伸舌略左偏，咽反射存在，饮水无呛咳。左上肢肌力Ⅱ级，肌张力适中，左下肢肌力Ⅲ级，肌张力适中，右侧肢体肌力Ⅴ级，肌张力适中，双侧腱反射++，左侧巴氏征（±），右侧巴氏征（-），无感觉减退。初步诊断：①颅内静脉窦血栓形成；②宫内孕11周。2015年1月14日，患者头颅MRI+MRA+MRV结果显示：①上矢状窦及双侧横窦、右侧乙状窦血栓形成。②脑内多发异常信号，符合静脉窦血栓形成表现。③颅脑MRA未见明显异常。诊断明确：颅内静脉窦血栓形成（重度）。急性期患者应及早接受抗凝治疗，医师与患者家属谈话充分告知：治疗脑梗死药物对胎儿有影响，可能导致致畸或流产。患者家属表示积极治疗孕妇，但要求尽量使用对胎儿影响小的药物。

2 抗凝治疗用药

临床药师与医师共同组成治疗团队卒中小组，经讨论：患者于2015年1月14日—2月1日使用低分子肝素钙射液5 000 IU，q12 h，im（肌内注射），并给与甘露醇降颅压，改善微循环、扩容、补液，纠正电解质紊乱等治疗。治疗18 d后度过急性期，抗凝治疗改选用华法林2.5 mg，qd，po。患者出院时查体：意识清楚、言语流利、眼球运动充分，神经系统无阳性定位体征。后定期回访：患者坚持口服华法林，剂量未变，定期监测INR控制在2～3之间，嘱其于分娩前一月停药，后分娩一足月健康婴儿，患者无不适，产后一月凝血系列复查在正常范围。一年后随访，患者及婴儿均正常。

3 讨论

颅内静脉和静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是由于多种病因引起的以脑静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍为特征的特殊类型的少见脑血管病，约占所有卒中的比例为0.5%～1%。在孕妇中多发生于围产期，发生于孕早期（怀孕12周内）的更是少见。将1989—2009年维普数据库和中国期刊全文数据库中，符合孕产妇CVST诊断标准的425例病例进行研究。按发病时间分为孕早期组仅占2.82%，孕中、晚期为21.18%，而产后组为76.00%[1]。该患者以最常见症状“头痛”起病，有文献报道以此症状起病的约占75%～95%，由于缺乏特异性而不被重视，误诊率高。CT/CTV可作为首选影像学检查方法，但敏感性和特异性偏低，采用CT与MRI联合检查是目前诊断CVST的最佳手段。发病初期MRI即可明确显示受累的静脉窦内异常信号[2]。因此高度怀疑CVST的患者应早期选择，以便于诊断和及时治疗，对降低致残率和死亡率至关重要。

急性期：孕妇属于药物治疗的特殊人群，不仅要治疗疾病还要考虑药物对胎儿的影响，该患者病情危重且有保胎的要求，多种抗凝药物包括通过抗凝血酶间接抑制Ⅱa和Ⅹa因子的肝素、维生素K拮抗剂华法林和直接凝血酶抑制剂等，均会对胎儿造成不良影响，甚至流产。常用的双抗药物阿司匹林和氯吡格雷都属于抗血小板聚集药物。阿司匹林使COX丝氨酸位点乙酰化，从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制，作用维持约7～10天。在FDA妊娠分级中属C级：动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等）或尚无对照的妊娠妇女研究或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。氯吡格雷通过对血小板ADP不可逆的修饰作用选择性抑制ADP与血小板受体的结合，停药后血小板的聚集功能也需要5天后才能恢复到基线水平。在FDA妊娠分级中虽属B级但由于不能与阿司匹林同时应用发挥最佳疗效，所以此方案暂不采纳。该患者病情危重且要求保胎，临床药师反复权衡后选用低分子肝素在急性期抗凝治疗。低分子肝素通过抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ)依赖性抗血栓形成，药理作用与普通肝素钠基本相似，但抗Xa/Ⅱa比例增大到2.5～5.0，所以抗凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用，比普通肝素更有效，对体内、外血栓，动、静脉血栓的形成均有抑制作用。同时低分子肝素能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物，和纤溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和，对血小板功能亦无明显影响。对血栓溶解有间接协同作用，适用于治疗已形成的深部静脉血栓。FDA妊娠期将其分类为B类药物，不通过胎盘、不在乳汁中分泌，没有胎儿致畸和出血风险的证据，相对于C类的肝素更适用。如过量，可静脉注射盐酸鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白中和。查阅相关资料，Greer等对至2003年前的24个相关报告，即2 777例孕产妇系统综述分析结果表明，低分子肝素在孕期使用是安全有效的，无孕产妇死亡[3]。于是与患者家属沟通协商后给予患者低分子肝素钙注射液（5 000 IU，q12 h，im）治疗18天。

度过急性期后：选择预防血栓再次形成的药物时，阿司匹林虽然是一线药物但为明确禁止孕妇用药。华法林在FDA妊娠期分类中为D类药物，妊娠期禁用，但有报道较小剂量华法林（＜5 mg/d）行抗凝治疗对孕妇安全、方便，且无胎儿畸形发生[4-5]。患者度过急性期后临床药师权衡利弊建议口服华法林（2.5 mg，qd，po），嘱患者分娩前一个月停服，以预防血栓再次形成而危及生命。服用华法林一般5～7日后疗效方可稳定，在达到治疗水平前，每日测定国际标准化比率（INR），其后2周内每周监测2～3次，再根据INR的稳定情况每周监测1次，直到调整满意，之后约每4周测定INR，并根据情况调整。治疗水平指达到2.5（2.0～3.0）时，或凝血酶原时间（PT）延长至1.5～2.5倍。减少监测频率（如从每周1次减至2周1次）的条件是患者用药量稳定且INR稳定在治疗范围内。即使INR长期稳定在治疗范围内，也应至少每月监测1次。同时，因患者系妊娠期，许多食物如深绿色叶子蔬菜、木耳、胡萝卜、含脂类高的食物，富含维生素K的食物都会影响抗凝效果[6]，临床药师嘱患者饮食相关注意事项，对患者提供个体化药学相关建议。

孕早期的CVST虽然少见，但妊娠本身就是独立危险因素之一[7]，在临床中对高度怀疑者进行早期适当的辅助检查[8]，及早诊断并选择适当的药物治疗以免延误病情。该患者发现疾病及时，临床药师参与的治疗团队救治用药适宜，选药符合患者个体情况，成功的挽救了患者年轻的生命并保住了胎儿。