基于脑肠轴作用探讨针灸治疗海洛因稽延性戒断症状的思路*

赵 丹，许 娜，李 鹏，孙远征△，刘彦麟，王 岩

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；3.黑龙江省强制隔离戒毒所，黑龙江 哈尔滨 150010)

脑肠轴是中枢神经和肠道神经之间的双向通信系统，其上行通路是通过肠道细菌调节肠道中的内分泌细胞产生神经活性物质(脑肠肽)而形成的。肠道菌群通过脑肠肽经由神经内分泌系统、自主神经以及神经免疫等途径调控中枢神经系统[1]。肠道菌群对人类健康影响巨大，与人体健康关系的研究已经成为当今热点，被列入发表在“Science”杂志中的十大科学进展之一[2]。海洛因作为全世界最广泛的毒品，使用量逐年上升，海洛因戒断康复期的治疗已经引起医学界的广泛关注，并且针灸戒断取得了显著的成果。然而，滥用者在戒断康复后期仍然面临失眠、头痛、焦虑和抑郁等痛苦的稽延性戒断症状，给患者的身心带来双重打击，容易诱发戒毒人员复吸，不利于彻底脱毒。针灸可以调节肠道菌群，激活和释放脑肠肽，发挥脑肠轴的双向调节作用。研究证实针灸通过脑肠轴对睡眠障碍、躯体症状和焦虑抑郁症状等具有明显的改善作用。本研究旨在探讨针灸-脑肠肽-海洛因稽延性戒断症状的相互关联。

1 海洛因戒断机制及稽延性戒断症状与肠道菌群的关系

1.1 海洛因戒断机制

海洛因戒断机理尚不清楚，目前认为奖赏失调和执行功能障碍在物质成瘾行为中起着重要的作用。成瘾神经机制的学说中，自然奖赏物的替代学说得到共识。中枢神经系统内存在的“奖赏系统”涉及多个脑区和神经递质形成不同的系统，通过增加突触间隙单胺类递质而间接激动DA、5-HT、及肾上腺素受体，产生一系列生理效应。大多数成瘾物质的药理作用主要表现为物质摄入后伏隔核多区巴胺(Dopamine,DA)水平的快速上升，DA是一个调节运动和认知功能的神经递质，反复的滥用会造成个体NAc等脑结构的功能改变和DA神经递质的传递减弱，同时会降低对自然奖赏的敏感性[3]。由于药物滥用，导致滥用者前额叶系统等脑区受损。有关执行功能障碍使得成瘾者的行为调控能力降低，表现在早期冲突监控障碍和晚期反应冲突解决加工异常[4]。同时，可卡因吸食者皮质纹状体连接功能降低，认知冲动控制出现障碍[5]。长期吸毒引起机体P物质、阿片类物质功能异常，引起体液-内分泌-免疫功能紊乱，而产生神经系统功能紊乱等[6]。

1.2 海洛因稽延性戒断症状与脑肠轴的相互作用

阿片类受体不仅存在于中枢神经系统内，通过中枢神经系统间接影响肠道菌群，也在肠道组织内表达[7]。肠神经的阿片类受体属于G蛋白偶联受体，主要在肠道肌间与黏膜下神经丛上。外源性与内源性的阿片类物质与受体结合，激活产生生物活性作用[8]调节胃肠道的蠕动和分泌。海洛因稽延性戒断症，又称迁延性戒断症状，是指急性戒断综合症状后持续存在的一组综合征，包括焦虑情绪、躯体不适及睡眠障碍3个主要症状[9]。这3个症状均与肠道菌和脑肠轴关系密切。肠道菌群与中枢神经的疾病发生等密切相关[10-11]肠道微生物菌群可以产生儿茶酚胺类、GABA、5-HT、褪黑激素、乙酰胆碱等神经信号物质[12]。还可以调节中枢及周围神经系统神经递质水平，肠道微生物合成色氨酸的前体5-HT，通过血脑屏障在中枢神经系统中生成5-HT从而影响中枢系统神经功能[13]。类似的神经递质还包括γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺等[14]。这些脑肠肽均能通过相应的方式改善海洛因稽延性戒断的相应症状。

1.2.1 焦虑抑郁 焦虑、抑郁情绪可影响部分脑肠肽的分布，反之，脑肠肽代谢异常也影响焦虑、抑郁情绪的产生[15]。焦虑和抑郁情绪可以加重肠道症状，而焦虑和抑郁情绪改善，上述症状好转[16]。Emmanuel等[17]阐明了应用抗抑郁药物可以治疗胃肠疾病的机制。De Palma等[18]证明了肠道菌群失调是导致焦虑和抑郁行为的必要条件之一。蒋海寅[19]推断抑郁症的发生发展可能与肠道内有益菌的减少和有害菌的增加有关。γ-氨基丁酸(GABA)是大脑中主要的抑制性神经递质，主要由乳酸杆菌生成[20]。GABA受体的异常表达与焦虑、抑郁有关。肠道菌群可调节大脑皮质GABA受体表达，减轻焦虑、抑郁行为。有研究显示，长双歧杆菌(B.Longum)、婴儿双歧杆菌(B.Infantis)、短双歧杆菌(B.Breve)、瑞士乳杆菌(L.Helveticus)、植物乳杆菌(L.Plantarum)、鼠李糖乳杆菌(L.Rhamnosus)、干酪乳杆菌(L.Casei)等均能有效改善动物模型中的焦虑、抑郁等行为[21]。

1.2.2 睡眠障碍 睡眠和觉醒的生理过程十分复杂。5-HT、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、GABA、谷氨酸(Glu)、SP等神经递质都参与睡眠机制的调节,和针灸镇静催眠密切相关。皮敏等[22]通过针刺神门、三阴交治疗失眠，治疗后脑脊液GABA含量有所提高，得到GABA可不同程度加深睡眠的结论。5-HT及其前体主要与非快眼动睡眠有关[23]。5-HT还是保证慢波睡眠(S3+S4)的重要物质。NE和DA具有维持觉醒的作用，周鹏等[24]研究发现，激光照射神门和三阴交穴可升高失眠大鼠脑中5-HT和5-HIAA含量，同时可以降低NE和DA含量，发挥治疗失眠的作用。5-HT、SP、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽神经调节肽U等影响睡眠障碍[25]。李氏研究发现当Glu含量高于正常时，可对中枢神经产生损伤作用，引起睡眠功能障碍，针刺大鼠百会穴后可有效降低Glu过度上调，改善运动性失眠[26]。

1.2.3 躯体症状 躯体症状主要包括：痛证(头痛、肌肉关节痛、全身疼痛)，心血管症状(心悸、乏力)，消化道症状(便秘、腹泻等)，内分泌症状(月经失调、性欲减退)等。①痛证：电刺激疗法的镇痛作用早已得到肯定,中枢递质如5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺、吗啡样物质、乙酰胆碱以及氨基酸类递质与镇痛关系十分密切[27]。②消化道症状：腹泻人群粪便中肠道共生菌种，一些肠球菌、厌氧的拟杆菌和梭菌、圆切梭菌、产气荚膜梭菌会下降；相反，一些芽孢杆菌有增加趋势。乳酸菌或双歧杆菌的补充可以明显改善腹泻和便秘症状[28]。③心血管症状：Koeth等[29]研究证明人体肠道微生物代谢胆碱和磷酸酰胆碱产生三甲胺(TMA)，进一步代谢产生氧化三甲胺(TMAO)可以导致动脉粥样硬化。④内分泌症状：糖尿病患者双歧杆菌、乳酸菌和拟杆菌等有益细菌减少。肠道菌群数量和结构性的变化，菌群变化可能是导致I型糖尿病的重要因素[30]。

2 针灸-脑肠肽-戒断

2.1 针灸对脑肠肽的调节作用

中医认为人体是一个有机整体，与自然相统一；微生态学认为，人体作为一个有机的生物整体，不仅与内环境相互统一，而且与地球生态系息息相关。二者不谋而合。肠道菌群的平衡和功能正常，可能是针灸调理阴阳、扶正祛邪理论的生物学基础。针灸可以激活和释放脑肠肽，调节脑肠肽的水平。通过肠-脑轴的途径，对大脑功能和行为产生影响。有助于保持肠道微生态的平衡，保护菌群的多样性，增加有益菌群的数量。黄凯裕等[31]综述了针灸通过脑肠肽5-HT、NE、DA、SP、血管活性肠肽、乙酰胆碱以及氨基酸类递质等广泛作用于多个系统。如针刺可降低胃黏膜GAS水平，增加胃窦平滑肌中MTL含量，增高胃窦、脑垂体SP含量。张学君等[32]通过电针大鼠“足三里”发现可以提高胃动素、胃泌素、P物质含量。高巍等[33]电针刺激足三里穴可增加P物质、血管活性肠肽的含量。

2.2 针灸干预海洛因稽延性戒断症状的研究

2.2.1 针灸戒毒的机制研究 针灸对戒断症状的疗效显著，可用于药物滥用的各个阶段，其疗效不亚于西药。然而针灸戒毒的机制尚不清楚，目前仍处于研究阶段。侯晓蓉等[34]研究电针吗啡戒断大鼠“足三里穴”对大鼠环磷鸟苷酸(cGMP)及环磷腺苷酸(cAMP)含量的影响，探讨电针改善戒断症状作用的可能机制。孙远征等[35]研究发现,针刺可以降低吗啡戒断后大鼠脑区DA含量，以降低NAc的DA含量为主，其机制与增加血浆β-内啡肽的含量、促进血浆强啡肽A增加可能有关。卫哲等[36]观察戒断大鼠NAc脑区多巴胺递质含量及其受体表达的具体影响机制。推测电针改善吗啡戒断后症状过程中，起到了类似于多巴胺受体激动剂的作用。穆氏等[37]发现电针夹脊穴可明显抑制海洛因依赖者心理渴求，降低复吸率，其机制可能与增加血浆β-内啡肽的含量有关，尤其是促进血浆强啡肽A增加。针灸减轻戒断症状，控制心理渴求，治疗心理异常的作用已经得到证实，针灸戒毒是对神经-内分泌-免疫系统多靶点、多途径的调节作用。

2.2.2 针灸戒断的方法与作用研究 针灸干预戒断的方法包括耳针及耳穴贴压、体针、电针、头针及综合疗法等不同针灸治疗方法。王金汉[38]采用体针与耳穴压丸相结合的治疗方法，缩短美沙酮替代递减疗法撤药时间，减轻其毒副作用，减轻撤药后的戒断症状。梁艳等[39]电针内关穴和神门穴，二穴相伍主调神，以安神镇静、活络通经。有效的缓解海洛因依赖者稽延期戒断症状，尤其是精神焦虑症状。戎军等[40]头针结合美沙酮有效改善失眠、焦虑症状。石方芝等[41]针刺百会穴、内关穴、神门穴配合艾灸足三里穴，针灸并用，改善海洛因依赖者睡眠障碍、焦虑情绪的作用。目前大量研究表明, 针灸刺激人体的中枢神经系统产生内源性阿片肽，发挥镇痛、镇静作用。停针后，由于针灸的后效应，仍可持续一段时间产生一定量的内源性阿片肽，抑制戒断症状。

3 讨论

肠道菌群影响宿主的健康，涉及各个系统的多种疾病，已成为当今的研究热点。肠道是人体最大的微生态系统[42]。成人的微生物中约10×1010个细菌，其中80%存在于肠道，种类超过100种，细胞总数超过人体细胞细胞总数的10倍，基因是人基因组的150倍[43]。肠道细菌的重要作用贯穿于人类从出生到灭亡的整个过程中[44]。一些肠道菌可以分泌γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺和组胺等神经递质，通过肠嗜铬细胞、迷走神经逐步传递到中枢神经系统[45]。肠道菌群可以通过脑肠轴影响大脑功能和行为产生[46-47]。肠道菌群与机体是一种互利共生的关系，菌群之间保持动态平衡，有维持机体健康的作用[48]。正常情况下，肠道各菌群与宿主维持一种动态的生态平衡，一旦这种平衡状态被打破，就会造成肠道菌群失调。其原因是多样的，主要包括药物、肠道动力异常、饮食、年龄及免疫功能障碍等[49]。可以理解为在各种疾病状态下都存在肠道菌群的失调，海洛因稽延性戒断症状同样存在菌群的失调。针灸通过干预脑肠轴的神经内分泌过程，对多种病症发挥正向调节作用。

消化道壁内存在丰富的神经元，构成肠神经系统(ENS)，肠神经系统被称为“第二个大脑”，具有独立于大脑而行使功能的完整结构，其神经元也能合成和释放许多种脑肠肽，按神经元存在不同递质的化学分类可分胆碱能神经元、肾上腺素能神经元、5-HT能神经元、γ-氨基丁酸能神经元、一氧化氮合成酶神经元和肽能神经元[50]。脑肠肽的物质有胆囊收缩素、P物质(SP)、血管活性肠肽、神经降压素、生长抑素、脑啡肽、促甲状腺素释放激素、蛙皮素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胰源性多肽[51]。脑肠肽具有神经递质和神经激素的双重作用[52]。通过神经内分泌系统、自主神经以及神经免疫等途径达到对中枢神经系统的调控，中枢神经系统亦可以调节肠道菌群。二者之间存在着双向调节作用，肠脑轴的概念由此提出。基于脑肠轴的理论和机制，针灸可通过调节肠道菌群，调节脑肠经肽，纠正由于吸食海洛因导致的神经、内分泌功能的异常。

海洛因给吸食者及其家人带来极大痛苦，甚至危害全社会，引起各界的广泛关注和科学家的深入研究。针灸对该毒品依赖的治疗展现出其独特的优势。经过多项动物实验证实针灸对戒断的疗效值得肯定[53-57]。针灸可作为替代疗法用于药物滥用的各个阶段，可改善毒品依赖人员稽延性戒断症状，提高患者生活质量，建立永远脱毒信心，防止复吸；针灸能够刺激神经元合成和释放许多种脑肠肽，改善肠道微生态的平衡，本研究通过讨论稽延性戒断症状与肠道菌群之间存在直接或间接的关系：针灸调节脑肠肽，影响肠道菌群，同时肠道菌群分泌的脑肠肽对海洛因稽延性戒断症状具有调控作用。这为探索针灸通过改善肠道菌群对稽延性戒断症状发挥疗效提供思路。但仍有一些问题需待进一步研究：微生物对生存环境有相应的要求，针灸调节菌群维持肠道内的生态微环境平衡，是否通过改善酸碱度、温度、PH等实现；稽延性戒断症状特定菌群结构或专属优势菌有待实验发现；粪菌定植疗法越来越受欢迎，然而临床疗效尚需证实；针灸通过哪些途径调节肠道菌群以及对肠道菌群的改善是否优于菌群的定植有待进一步实验研究证实。肠道菌群的研究有着广阔的应用前景，随着研究的不断深入，这一系列问题将会逐步解决,使肠道菌群理论研究体系更加丰富，提供更多临床应用价值。