血清sLOX-1、HbA1c对OSAHS合并2型糖尿病患者下肢血管病变的诊断价值

白亚丽 范榕 刘瑶 赵雅宁 韩影 戈艳蕾 张馨

(1华北理工大学，河北 唐山 063000；2郑州市中心医院)

下肢血管病变(PAD)是糖尿病常见的大血管并发症，主要病理改变为动脉粥样硬化〔1〕。PAD在2型糖尿病(T2DM)中患病率高，不仅可导致肢体坏疽、截肢风险增加，且与心脑血管病变存在一定的相关性，可预测心脑血管疾病的发生〔2〕。已有研究〔3〕证实，T2DM和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)常合并存在，是糖尿病的独立危险因素，有15%～30%的糖尿病患者患有不同程度的OSAHS。凝集素样氧化低密度脂蛋白受体(LOX)-1是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在动脉粥样硬化斑块细胞表面的主要受体，参与动脉粥样硬化斑块形成及破裂，因此被认为有望成为预测动脉粥样硬化性疾病预后的生物学标志物及治疗的新靶点〔4〕。糖化血红蛋白(HbA1c)是评价糖尿病血糖控制水平的指标，目前研究显示HbA1c与T2DM患者的大血管病变密切相关，是其独立预测因素〔5〕。但目前关于sLOX-1、HbA1c在OSAHS合并T2DM患者PAD中的联合诊断研究不多，本研究拟探讨sLOX-1、HbA1c在OSAHS合并T2DM患者PAD中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 华北理工大学附属医院2015年3月至2016年10月就诊的T2DM患者，行夜间连续7 h 以上多导睡眠图检测，依据OSAHS入选标准，筛选出T2DM伴OSAHS患者171例，其中111例伴PAD者为病例组，60例无PAD者为对照组。病例组男59例，女52例，平均年龄(56.78±11.58)岁。对照组男28例，女32例；平均年龄(55.85±10.15)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①符合世界卫生组织1999年制定的T2DM诊断标准；②OSAHS符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的OSAHS诊治指南的诊断标准；③签署知情同意书。排除标准：①急慢性感染性疾病、肿瘤及肿瘤术后；②服用镇静、助眠等神经、精神类药物；③严重心、肝、肾功能不全；④合并甲状腺功能异常或有其他内分泌疾病。

1.2 PAD检测 入组患者于入院当日或次日采用德国西门子AcusonSequoia C512型彩色多普勒超声诊断仪，7.5～11 MHz线阵探头检测动脉包括双侧股浅动脉、胫后动脉及足背动脉。按常规方法进行盲法测定。测量血管内径、内壁厚度、斑块大小和数目、收缩期最大峰值流速等参数，观察血管狭窄和闭塞情况，以诊断PAD。

1.3 多导睡眠监测 受试者均采用YH1000多导睡眠仪(澳大利亚Compumedics公司)进行多导睡眠图(PSG)监测。监测前24 h内禁饮酒、浓茶及咖啡，禁服镇静催眠类药物，2 w内无上呼吸道感染，需行整夜连续不少于7 h的睡眠呼吸监测。主要采集呼吸暂停低通气指数(AHI)及最低血氧饱和度(LSaO2)为主要参考指标。

1.4 血清sLOX-1水平监测 于入院后次日清晨抽取空腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心20 min，分离血清，置于-80℃下保存待测。待标本收齐后解冻统一采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定，试剂盒购自天津灏洋生物制品科技有限责任公司，观察组血清sLOX-1水平高于平均值者为异常。

1.5 血液生化指标检测 入院后次日清晨空腹抽取静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖水平，乳胶增强免疫抑制法测定HbA1c水平。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行t检验、Pearson相关分析、受试者工作特征(ROC)曲线分析。

2 结 果

2.1 两组血清sLOX-1、HbA1c比较 病例组血清sLOX-1、HbA1c水平〔(256.57±24.28)ng/ml、(9.24±1.42)%〕显著高于对照组〔(231.55±25.62)ng/ml、(7.24±1.12)%〕(t=6.308、9.425，P<0.001)。

2.2 病例组血清sLOX-1与HbA1c的关系 病例组HbA1c <8.2%27例，sLOX-1为226(195～249)ng/ml;HbA1c 8.2%～10.1% 58例，sLOX-1为260(230～290)ng/ml; >10.1% 26例，sLOX-1为279(238～293)ng/ml。随着血清HbA1c水平的升高，血清sLOX-1水平也逐渐升高。血清HbA1c与sLOX-1水平呈显著正相关(r=0.759，P<0.05)。

2.3 血清sLOX-1与HbA1c及二者联合诊断OSAHS合并T2DM患者PAD中的价值 根据ROC曲线判定HbA1c≥7.45%，sLOX-1≥235.5 ng/ml为诊断阳性值，HbA1c诊断PAD的曲线下面积(AUC)为0.869(95%CI0.815～0.923，P<0.001)，敏感度为91.9%，特异度为61.7%；血清sLOX-1诊断PAD的AUC为0.754(95%CI0.679～0.830，P<0.001)，敏感度为83.8%，特异度为55.0%，二者联合诊断PAD(HbA1c≥7.45%或sLOX-1≥235.5 ng/ml)的AUC为0.869(95%CI0.887～0.962，P<0.001)，敏感度为94.6%，特异度为73.3%。HbA1c联合sLOX-1检测诊断的敏感度、特异度均显著高于单纯HbA1c及sLOX-1检测(P<0.05)。

3 讨 论

PAD临床表现为患肢麻木酸楚、疼痛难忍、间歇性跛行，一旦发生感染，面临截趾或截肢率是正常人的5～15倍，是糖尿病致残和致死的主要原因〔6〕。研究显示〔7〕，血管病变是OSAHS的主要并发症之一，OSAHS疾病由于长期的间歇低氧引起的氧化应激、炎症反应等也是诱导动脉硬化的独立危险因素，其并发高血压、冠心病等心血管疾病的概率明显增高。OSAHS合并T2DM患者PAD严重影响患者的生活质量甚至寿命。因此早期诊断具有重要的临床意义。

LOX-1最早在内皮细胞中表达，后来又发现在巨噬细胞、软骨细胞、平滑肌细胞中也有表达，具有结合、内吞、降解ox-LDL的功能〔8〕。研究认为血清sLOX-1通过特异性结合、摄取ox-LDL参与动脉硬化的形成，其可用于急性冠状动脉综合征的早期诊断，其敏感度和特异度均高于心肌损伤标志物肌钙蛋白T〔9〕。血清LOX-1的作用机制可能与它是血管内皮细胞功能障碍、血脂紊乱与动脉硬化发生相关联的主要受体有关，主要通过特异性的结合并转运ox-LDL进入血管内皮细胞，从而发挥生物学毒性：被转运到血管内皮细胞的ox-LDL一方面可抑制血管内皮细胞的活性功能，促进单核细胞和血小板活化，加速单核细胞向血管内皮细胞黏附和聚集，促进泡沫细胞形成，触发动脉粥样硬化〔10〕；另一方面，LOX-1还可介导ox-LDL促进血管平滑肌细胞增殖和迁移，诱导细胞凋亡，加速动脉硬化进程〔11〕。赵永才等〔12〕对108例老年T2DM患者的检查发现，PAD组血清sLOX-1水平高于单纯T2DM组。本研究结果与上述报道一致。HbA1c是评价糖尿病水平的重要指标，蒋凤秀等〔13〕的研究结果显示HbA1c是糖尿病PAD的独立预测因素。机制为长期高血糖状态可导致HbA1c升高，蛋白质发生糖化，激活晚期糖基化终产物(AGES)，AGES与AGES受体结合，引起氧化应激，导致血管内皮细胞功能紊乱、血小板功能受损、血栓形成增加，最终导致动脉粥样硬化。血清sLOX-1和HbA1c在糖尿病PAD中的的作用虽已明确，但目前多将二者单独进行研究，尚无联合诊断价值的研究。本研究提示HbA1c和sLOX-1的联合诊断可以提高PAD的诊断敏感度和特异度，降低漏诊率和误诊率。