以呼吸道症状为首发表现的抗中性粒细胞胞浆抗体阴性嗜酸性肉芽肿性多血管炎的诊治(附4例报告)

胡小义，郑凤屏，邱晨，王凌伟

(暨南大学第二临床医学院/深圳市人民医院/深圳市呼吸疾病研究所/深圳市呼吸疾病重点实验室，广东深圳518020)

嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)属于抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎，是一种少见病、疑难病，病变可累及多系统，临床表现隐匿且复杂，易误诊、漏诊。近年，深圳市人民医院收治4例以呼吸道症状为首发表现的ANCA阴性EGPA患者，现对其临床资料作回顾性分析，探讨ANCA阴性EGPA的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

例1，男，49岁，因“发作性气喘3年，皮疹2年，腹痛1月”于2017年4月7日入院。患者既往有过敏性鼻炎、过敏性皮炎病史，其父母、兄弟姐妹、子女均有过敏性皮炎。患者发作性气喘3年，2年前出现四肢皮疹伴瘙痒，间断有四肢轻微麻木，半年前因“腹痛1月”于当地医院就诊，诊断为嗜酸性粒细胞(Eos)增多症，对症治疗后仍反复出现活动后气喘。2017年1月12日首次就诊于深圳市人民医院，诊断为EGPA可能性大。予泼尼松50 mg(每日1次)、莫西沙星400 mg(每日1次)等治疗，症状缓解后出院。患者出院后继续服用泼尼松50 mg(每日1次)治疗3个月，期间仍间断出现气喘及四肢皮疹，于2017年4月7日第2次收住入院。入院查体：双上肢可见散在红色粟粒状皮疹，压之褪色，未高出皮面，无痒感、触痛，双肺呼吸音粗，可闻及散在干啰音。患者血常规Eos百分率12.9%，Eos计数0.7×109/L；超敏C反应蛋白(hs-CRP)0.74 mg/L，外周血总IgE(TIgE)[1]425.4 IU/mL，IgG 7.32 g/L；诱导痰巨噬细胞占92%、淋巴细胞占0.08%；经支气管镜肺活检(TBLB)病理检查结果显示：炎症性改变；心电图检查结果显示：Ⅰ度房室传导阻滞；CT检查结果显示：全组副鼻窦炎症较前进展；肺功能检查结果显示：轻度限制性通气功能障碍；肌电图检查结果显示：左侧胫前肌、腓肠肌、股内侧肌呈轻度慢性神经源性病损表现；骨髓穿刺检查结果显示：Eos占3.5%，外周血涂片检查结果显示Eos占11%。最终诊断：EGPA(累及肺、胃肠道、皮肤、心脏可能，五因素评分标准(FFS)=1分，ANCA阴性)。予泼尼松30 mg(每日1次)治疗，逐渐减量至10 mg时患者出现气喘加重，复查WBC 10.21×109/L，Eos百分率7.2%，Eos计数0.74×109/L，TIgE 438.1 IU/mL，CT检查结果显示：全组副鼻窦炎症大致同前，双肺纤维条索、慢性炎症，其中左肺下叶病灶较前稍吸收。加用环磷酰胺(CTX)0.4 g(每2周1次)，治疗3次；后改为CTX 50 mg(每天2次)，泼尼松10 mg(每天1次)，症状较前明显好转。目前患者无明显临床症状，处于随访中。

例2， 男，43岁，因“反复咳嗽、咳痰2年，胸痛、气喘6月，发热3周”于2017年4月1日入院。患者既往有“陈旧性肺结核、痛风、慢性胃炎、肾结石、乙肝病毒携带”病史。患者2年前出现反复咳嗽、咳痰，6个月前出现左胸闷痛、伴气喘，2017年2月1日来院就诊，诊断为肺曲霉菌感染，予伏立康唑200 mg(每12 h 1次)、甲强龙40 mg(每天1次)治疗，连续治疗11 d症状好转后出院。患者出院后规律服用伏立康唑200 mg(每天2次)，仍反复有气喘症状出现。患者3周前出现夜间发热，伴盗汗、双下肢酸痛，于2017年4月1日第2次收住入院。患者血常规Eos百分率8.2%，Eos计数0.49×109/L，ESR 24 mm/h，hs-CRP 1.36 mg/L，TIgE 228.51 IU/mL；真菌1-3-β-D葡聚糖测定试验：70.51 pg/mL；诱导痰检查结果显示：中性粒细胞占82.54%，Eos占1.4%；鼻咽喉镜检查结果显示：慢性鼻-鼻窦炎；CT检查结果显示：右侧上颌窦、双侧筛窦、蝶窦炎，双肺多节段支气管扩张伴感染；过敏原检查结果显示：户尘螨过敏；FeNO 28 ppb；烟曲霉特异性抗原1.16 U/mL，总IgE为280 U/mL；曲霉菌皮肤点刺试验检查结果显示：烟曲霉(++)，特异青霉(++)；经支气管镜黏膜活检病理检查结果显示：黏膜下可见大量Eos浸润，血管腔及血管壁周围可见聚集的Eos，组织改变考虑肺Eos相关性疾病，结合临床考虑EGPA，不排除合并变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)。最终诊断：EGPA(仅累及肺，FFS=0分，ANCA阴性)合并ABPA。患者规律使用信必可(320 μg，每天吸2次)、孟鲁司特钠10 mg(每晚1次)、泼尼松15 mg(每天1次)、伊曲康唑口服液20 mL(每天2次)。5个月后患者自行停用激素及不规律吸入信必可后症状加重，入院复查WBC 5.44×109/L，Eos百分率6.6%，Eos计数0.36×109/L；诱导痰：中性粒细胞占86.8%，Eos占1.2%。FeNO 30 ppb；肺功能检查结果显示：肺通气功能大致正常，组胺支气管激发试验阳性，中度气道高反应；CT检查结果显示：双肺多节段支气管扩张伴感染，两肺上叶感染较前好转，左肺下叶感染较前稍进展。予以甲强龙40 mg(每天1次)、伊曲康唑口服液20 mL(每天2次)，治疗7天后患者症状好转出院。患者目前无明显临床症状。

例3，男，28岁，因“咳嗽、咳痰1月”于2017年4月25日入院。患者既往有慢性咽喉炎病史。入院查体：双肺呼吸音粗，右上肺可闻及少许局限性干啰音。患者血常规Eos百分率12.3%，Eos计数0.87×109/L；hs-CRP 2.65 mg/L，TIgE 266 IU/mL；诱导痰：Eos占31.6%；FeNO 97 ppb；CT检查结果显示：双肺下叶少许炎症，左肺下叶背段团片状磨玻璃影，全组鼻窦炎。诊断为肺部感染。予莫西沙星0.4 g(每天1次)等治疗，患者仍间断出现干咳症状。完善肺功能检查检查结果显示：肺通气功能大致正常，支气管激发试验阳性，中度气道高反应；过敏原检查检查结果显示：户尘螨、桑树过敏；复查FeNO 57 ppb；TBLB病理检查结果显示：活检肺组织可见支气管黏膜脱落，基底膜轻度增厚，黏膜下充血，大量Eos、淋巴细胞浸润，在一些小血管腔内及管壁也可见Eos，肺泡腔见纤维素及Eos、淋巴细胞及尘细胞；肌电图检查结果显示：四肢运动感觉传导功能均轻度受损，四肢周围神经支配肌均可见轻度明显神经源性病损电生理表现。最终诊断：EGPA(累及肺部和神经系统，FFS=0分，ANCA阴性)。予以雾化吸入糖皮质激素平喘、氟替卡松喷鼻腔、抗过敏等治疗，症状缓解后出院。患者出院后规律服用泼尼松40 mg(每天1次)，1个月内逐渐减量至20 mg(每天1次)，目前无明显临床症状。

例4，男，59岁，因“咳嗽、胸闷、气喘1年，加重1天”于2017年2月11日入院。患者既往有“过敏性鼻炎、过敏性皮炎、慢性咽炎”病史。患者1年前出现咳嗽、胸闷、气喘，1天前症状加重，出现夜间咳嗽、胸闷、气喘明显，不能平卧。入院查体：双肺呼吸音粗，可闻及散在哮鸣音。患者血常规Eos百分率9.6%，Eos计数0.68×109/L；hs-CRP 10.04 mg/L，TIgE 217.72 IU/mL；诱导痰：Eos占74.8%；CT检查结果显示：全组副鼻窦炎，双肺多节段支气管扩张；肺功能检查结果显示：中重度混合性通气功能障碍；支气管舒张试验阳性；FeNO 179 ppb；鼻咽喉镜检查结果显示：鼻息肉、慢性鼻-鼻窦炎；肌电图检查结果显示：右上肢C7-8T1神经根支配上肢肌肌电图呈轻度慢性神经源性病损表现；经支气管镜黏膜活检病理检查结果显示：支气管黏膜组织部分上皮鳞状化生，基底膜增厚，黏膜下充血水肿，纤维组织增生，淋巴细胞、浆细胞、Eos浸润，血管腔内也可见Eos浸润。最终诊断：EGPA(仅累及肺，FFS=0分，ANCA阴性)。予孟鲁司特钠10 mg(每晚1次)、甲泼尼龙40 mg(每天1次)治疗，咳嗽、胸闷、气喘症状明显好转后出院。患者出院后泼尼松从40 mg逐渐减量至15 mg时出现喉部不适感，复查WBC 6.14×109/L，Eos百分率3.9%，Eos计数0.24×109/L，TIgE 188 IU/mL，肺功能：轻度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性。予CTX 0.4 g(每周1次)、泼尼松20 mg(每天1次)治疗；当CTX累积剂量达1.6 g时，改为泼尼松15 mg(每天1次)、CTX 50 mg(每天2次)治疗。目前患者无明显临床症状。

2 讨论

EGPA是一组以哮喘样发作、外周血Eos升高、血管外肉芽肿形成等为表现的一类系统性疾病，可累及肺、心脏、胃肠道、外周神经和皮肤小血管，血液和组织中Eos增多是EGPA的一个重要特征[1]。国外报道[2,3]其发病率为0.5～6.8/100万，患病率为10.7～13/100万，发病年龄多见于40～60岁，无明显性别差异、家族聚集性及种族倾向性。在哮喘人群中，EGPA发病率较高，发病率可达34.6～64.4/100万[4，5]。本研究报道的4例EGPA患者发病年龄28～59岁，平均44岁，均为男性。

目前临床多采用1990年美国类风湿学会制定的EGPA分类诊断标准进行诊断：①哮喘；②外周血Eos>10%；③单发或多发神经病变；④影像学表现为非固定的肺部浸润影；⑤鼻窦炎；⑥活检示血管外的Eos浸润。排除其他血管炎、肉芽肿性疾病，凡具备上述4条或4条以上者即可诊断为EGPA。该诊断标准敏感度为85%，特异度为99.7%[6]。张立春等[7]对186例EGPA患者资料的meta分析结果表明，呼吸系统是EGPA最主要受累部位，高达81.2%，而在呼吸道症状中,又以下呼吸道症状为主，占72.7%。本研究报道的4例EGPA患者均以呼吸系统症状为首发表现，诊断为支气管哮喘或肺部感染而入院治疗。研究[8]发现，ANCA阴性EGPA患者以肺脏和心脏受累为主。本研究4例EGPA患者ANCA均为阴性，与相关研究结果一致。

研究[9]显示，EGPA累及神经系统者多见，是系统性血管炎的早期表现之一，70%～90%的患者可出现神经系统的损害，主要表现为周围神经病变，少数患者可出现中枢神经系统甚至颅神经病变，预后较差。本组4例患者均存在周围神经病变，但仅1例出现四肢麻木的症状，不排除与患者尚处于血管炎初期、临床症状较少有关。

EGPA肺部影像学表现主要为肺部浸润性病变，无固定的好发部位和分布特点，一般呈游走性，可在短时间内消失。但本研究报道的患者中2例表现为支气管扩张、1例为团片状磨玻璃影、1例仅为纤维条索样改变，缺乏典型的浸润性改变，游走性特征并不明显。

组织病理学检查对EGPA的诊断具有重要意义，但并非诊断必备条件。EGPA有诊断价值的3种典型病理特征为坏死性血管炎、伴周围组织Eos浸润和血管外肉芽肿。EGPA病理改变通常是阶段性的，病理表现与活检部位和疾病分期有关，故3种典型病理特征很难同时存在于同一活检组织标本，若严格遵循3条病理标准作为确诊依据，EGPA诊断率不足20%[10]。Churg等[11]认为，在很多情况下，EGPA的血管炎仅表现为炎性细胞渗入血管壁而没有任何明显的组织坏死，即非坏死性血管炎，在肺部尤其如此。Guillevin等[12]对96例EGPA患者资料的回顾性分析表明，48%的肌肉活检、63%的神经活检和67%的皮肤活检均有血管炎的表现，但坏死性血管炎仅占33%～50%。当EGPA患者的病理存在组织Eos浸润而尚无明显的血管炎的表现时，可能是EGPA的早期表现，应引起注意。研究[13]发现，EGPA累及肺部者TBLB病理发现典型肉芽肿性改变的阳性率并不高。本研究4例患者均行肺或支气管黏膜活检，3例有不同比例的Eos组织浸润，而未见肉芽肿样及典型血管炎改变，与文献报道相符，推测与患者所处的疾病分期有关。2018年《嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识》[14]指出，在EGPA病变早期没有出现血管炎时，可仅见组织内Eos浸润，故临床上不能因为未出现典型病理改变而完全排除EGPA的诊断。

目前临床多推荐根据EGPA疾病严重程度决定治疗方案。疾病严重程度分级可通过法国血管炎研究组织的五因素评分标准(FFS)来判断[15]：①蛋白尿>1 g/d；②消化道受累；③肾功能不全，肌酐>150 μmol/L；④心肌病；⑤中枢神经系统受累。患者无以上危险因素(FFS=0)时，可予以糖皮质激素(GCS)治疗，剂量一般为(1～2)mg/kg·d[1]；当FFS≥1时，可使用GCS加免疫抑制剂治疗。本研究4例EGPA患者中，1例患者FFS=1分，开始单用激素效果不佳，加用免疫抑制剂治疗后症状明显改善；2例患者FFS=0分，单用激素治疗，目前随访疗效尚可；1例患者FFS=0分，在激素减量至15 mg时出现喉部不适感，加用免疫抑制剂后症状明显改善，提示加用免疫抑制剂治疗有助于减少激素用量。

通过总结分析4例ANCA阴性EGPA患者的临床资料，我们认为：①EGPA诊断标准中“哮喘样发作”可能比哮喘更合适。因为在临床工作中某些患者有类似哮喘发作样，无法完成激发试验。如果一定需要诊断哮喘才能诊断EGPA，则可能会造成漏诊。此外，近年来也有不伴哮喘EGPA的报道，仅表现为过敏性鼻炎、鼻窦炎、慢性咳嗽，甚至没有任何呼吸系统受累的临床或影像学证据，组织活检病理出现肉芽肿或血管炎[16～19]。EGPA临床表现多种多样，呼吸科医生需要警惕哮喘控制不佳的患者，如合并Eos增多、鼻窦炎，应注意除外EGPA的诊断，必要时进一步完善相关检查。②患者可能因为处于不同的疾病分期而出现不同的临床表现或实验室检查结果，尤其是EGPA疾病早期尚未累及血管时，ANCA阳性率并不高，本组4例患者ANCA均为阴性。此外，使用全身GCS治疗后血或诱导痰Eos可能会迅速降至正常，本研究4例EGPA患者全身激素治疗后Eos很快降至正常，所以在临床工作中要仔细询问可疑患者激素及其他药物使用情况，不能单凭一次血或诱导痰Eos检查结果正常就除外EGPA的诊断。③既往报道EGPA患者存在肺部游走性病变，本研究4例患者均未出现，但由于本研究病例数较少，尚需要进一步观察及验证。

综上所述，以呼吸道症状首发的EGPA患者ANCA阴性可能性大。EGPA易损害多个脏器和组织，虽属于ANCA相关性小血管炎，但ANCA阳性率不高。EGPA疾病早期，患者大多仅表现为难治性哮喘，易误诊。组织活检是诊断的重要条件，但血管炎及肉芽肿检出率低，故不能单纯强调病理结果，为避免漏诊或误诊，应更强调临床诊断。ANCA阴性EGPA患者应用激素联合免疫抑制剂治疗效果较好。