TGF-β信号通路与高盐诱发高血压的关系

康 伊，张 艳

（1.辽宁中医药大学，沈阳 110847；2. 辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032）

TGF-β信号通路调控多种生理功能，包括细胞增殖、凋亡、抑制肿瘤、细胞迁移、调节免疫和细胞分化[1]。同时TGF-β信号在心血管疾病中也起到重要作用，之前的研究表明TGF-β信号对于心肌纤维化、细胞外基质沉积和上皮/内皮细胞间充质细胞转化具有重要的调控作用，而这些均与心脏损伤病理过程相关[2]。TGF-β信号通路还与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）密切相关，而RAAS系统对于调节血压具有重要作用[3]。本综述详细讨论了TGF-β信号通路参与血压调控的机制和高盐诱导高血压的关系。

1 TGF-β信号通路概述

TGF-β超家族蛋白是由30多种蛋白构成的，可主要分为两个大亚类：一是TGF-β样配体蛋白，包括TGFβs、Nodals、activins；二是骨形态发生蛋白（BMP）配体，主要包括各种BMPs蛋白和anti-Muellerian蛋白[2]。TGFβ在受体层面主要由I型和II型受体构成，两者均是单次跨膜受体蛋白，I型受体（TβRI）有七个亚型，II型受体（TβRII）有五个亚型，TGF-β信号通路的特异性就是由不同TGF-β配体与不同I型和II型受体的结合表现出来的[4]。

当存胞外结合特异性的TGF-β配体后，配体会结合TβRII二聚体，进而募集TβRI二聚体，TβRII磷酸化TβRI并激活其磷酸激酶活性，从而向下游激活Smad依赖的经典信号通路和非Smad依赖的非经典信号通路[5]。

在Smad依赖通络中，TβRI可直接磷酸化受体调控Smad（也称为R-Smads），比如Smad2和Smad3；而磷酸化后的R-Smads和Co-Smad（比如Smad4）结合形成复合体转位进入细胞核，与其他转录共激活因子一起促进或者抑制靶基因的表达[6]。而在非Smad依赖的非经典信号通路中I型或者II型受体会激活PI3K、p38/MAPK、TRAF4/6、TAK1、Rho、Akt/PKB以及ERK等一系列其他信号通路的重要成分[7]。

2 TGF-β信号与高血压的关系

流行病统计研究表明非裔美国人和高加索人群的高血压与血清中TGF-β1配体水平升高相关，另一项对住院病人的统计研究表明伴有微蛋白尿和左心室肥大的患者比没有心肾损伤的患者具有更高水平的血清TGF-β1配体含量[8]。而基因多态性研究显示人TGF-β1基因915C位点和869C位点的单核苷酸多态性（SNP）分别与欧美人群和亚洲人群高血压风险因素密切相关，这些流行病学研究都显示TGF-β1蛋白配体血清水平与高血压风险密切相关[9]。

在动物模型中，利用 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的通用型抗体1D11注射可以减缓高血压慢性肾病模型大鼠的高血压表型。通过翻译调控减弱TGF-β1/2/3表达的P311-null小鼠则表现出低血压并伴随血管弹性和收缩功能障碍[10]，表明TGF-β信号通路活性与高血压的发展正相关。但最近也有相反的体内动物研究认为TGF-β1不足是引发高血压的原因，研究制备了可控制Tgfb1 mRNA表达量的C57BL/6转基因小鼠，通过基因工程操控3’UTR可以获得TGFβ1蛋白产量分别为野生型小鼠～10%、～60%、～100%、～200%和～300%的小鼠，分析发现这些小鼠表现出血压值与TGF-β1蛋白表达负相关的表现，特别是TGF-β1表达量为～10%的转基因小鼠表现出尿钠排泄障碍和原发性醛固酮增多症，并进而引发体液量增多和高血压[11]。这一研究表明体内生理状态下TGF-β信号通路与高血压的关系是复杂的，多向性的，有待研究人员进一步研究和探索。

3 TGF-β信号参与高盐诱导的高血压

额外的盐摄入可以造成血管胶原沉积和TGF-β1产量的增加。早期研究显示在大鼠模型中高盐饮食会导致主动脉损伤但并不通过增加血压的方式。而后来的Yu等[12]的研究显示对正常血压Wistar大鼠给予8%的高盐饮食将会导致在动脉、小动脉、心脏和肾间质的胶原蛋白沉积，以及TGF-β1mRNA水平的表达升高，而8%的氯化钠的摄入将导致白蛋白增加和慢性肾病模型大鼠的肾脏衰竭。

Sanders研究组一直致力于研究高盐摄入与内皮细胞功能之间的联系，他们发现在Sprague-Dawley（SD）大鼠中8%的高盐饮食会导致三种TGF-β配体表达升高，而此时高盐饮食大鼠的血压还未出现升高，作为对照0.3%氯化钠摄入的对照组大鼠则不会出现TGF-β配体表达升高的表现。高盐诱导TGF-β1配体表达在高盐饮食第一天就增加大鼠尿液中的TGF-β1含量，表明高盐诱导TGF-β1表达可能首先在肾内产生的，而注射利尿磺胺和氯噻嗪等利尿剂并不能降低TGF-β1的升高。其他研究表明高盐饮食还可以诱导TGF-β1在主动脉、肾动脉和小动脉中高表达，而动脉内皮细胞是高盐诱导TGF-β1合成的主要来源。在血管内皮细胞中高盐引发的血流量增大将改变血流切力，进而激活TGF-β1的表达[13]。在SD大鼠模型中主动脉弓产生的TGF-β1可以激活四乙铵敏感的钾离子通道，在细胞膜下游信号是p38 MAPK和p42/44 MAPK[14]。

4 TGF-β信号与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关系

依据现有研究，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin–Angiotensin–Aldosterone System，RAAS）对血压有明确影响，同时RAAS系统许多主要成员均能上调TGF-β信号通路，比如血管紧张素II可在大鼠内皮细胞中通过血管紧张素II的I型受体（AT1R）促进TGF-β1mRNA的表达，而血管紧张素II还可以刺激TβRII的mRNA和蛋白水平表达进一步放大激活TGF-β信号通路。TβRII基因启动子上的AP-1结合位点是血管紧张素II刺激TβRII受体表达的关键[15]。

此外，应用醛固酮还可在不改变收缩压的情况下通过盐皮质素类受体增加尿液中TGF-β1排泄量。醛固酮增加TGF-β1合成是通过转录后修饰实现的，还是通过增加TGF-β1mRNA的表达水平目前研究还有争论。Han等[15]研究认为醛固酮可以通过ERK1/2、JNK、和AP-1在肾小球膜细胞中刺激TGF-β1mRNA表达；但是Juknevicius等[16]研究显示醛固酮促进尿液中TGF-β1排量并不是通过影响其mRNA水平，而是通过转录后修饰调控引起的。同时，醛固酮还可以在树突细胞中增加TGF-β1的分泌。RAAS系统激活与增加肾脏生产TGF-β1密切相关，并在多种疾病特别是高血压和糖尿病中得到高度证实，临床上尿液中TGF-β1的排量已可以作为检测RAAS系统抑制剂功效的重要指标，比如AT1R抑制剂氯沙坦（Losartan）被报道能显著降低尿液中TGF-β1排量[17]。

虽然大多数RAAS系统成员都能上调TGF-β1表达，但是反过来TGF-β1对RAAS系统活性影响目前研究还有争论[18]。有部分研究表明TGF-β1可以增加肾上腺细胞中肾素的活性。在大鼠近端肾小管细胞中，添加活性的TGF-β1或者转染TGF-β1cDNA均能刺激上调血管紧张素基因表达，这一作用部分依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶、p38 MAPK和p53[19]。使用TβRI受体抑制剂SD-208能降低血浆中活性肾素水平并在心脏和肾脏中降低血管紧张素、血管紧张素转换酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）和AT1R的表达[20]。

但是，近期利用体内基因工程操控TGF-β1基因的启动子方法构建了TGF-β1基因低表达、正常表达和高表达小鼠模型。相比于野生型，基因工程降低TGF-β1基因表达的小鼠也表现出血浆中活性肾素和血管紧张素、醛固酮水平明显升高的表型，进而引发钠水储留，最终引发小鼠尿钠含量降低和高血压[11]。支持以上转基因小鼠的研究多项研究表明虽然醛固酮可以刺激TGF-β1基因表达，但是TGF-β1却在肾上腺皮质细胞中主要抑制醛固酮的合成。

5 中医心肾一体治疗策略与TGF-β信号的潜在联系

TGF-β信号通路既调控心脏中血管内皮细胞的功能和心肌细胞收缩活性，也影响肾脏中的RAAS系统。这正好印证了中医中认为对高血压导致心力衰竭的心肾一体的治疗理念。因此中医治疗高血压和高血压诱发的心力衰竭则重点在于补肾益气、温阳利水为主[21]。

虽然在西医中关于高TGF-β1还是低TGF-β1诱导高血压还存在着研究争议，一些体内实验证据和体外实验证据还存在矛盾，但是TGF-β1信号通路既影响心血管内皮细胞收缩功能进而调控高血压，也通过影响肾脏钠钾离子代谢调控高血压的特点与中医治疗高血压中的心肾一体诊疗观念不谋而合。中医网络化治疗靶点的辨证治疗思想与细胞信号通路对于不同组织和细胞的复杂调控网络模型非常接近，这也提出了传统中医药是否通过影响TGF-β1信号通路进而影响治疗高血压的效果的重要课题，值得我们详细的深入研究。TGF-β1信号通路对于心血管细胞和肾上腺皮质细胞的多向性作用是否就是一些中药治疗高血压的网络靶点也值得我们深入验证。