华法林血药浓度监测对肺栓塞患者个体化给药方案的影响

李贞

（河南平煤神马医疗集团总医院药品调剂科，河南 平顶山 467000）

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是一种以肺循环、呼吸功能障碍为临床病理生理特征的胸外科疾病，多采用抗凝治疗。华法林是一种香豆素类抗凝剂，可通过竞争性抑制维生素K发挥抗凝作用，延缓血栓形成，是当前治疗PE首选抗凝药物。近些年，临床深入研究发现，华法林抗凝治疗个体差异性较大，PE患者的年龄与抗凝治疗后出血风险相关[1]，且使用剂量与疗效存在相关性[2]：低于临床疗效剂量无法达到有效抗凝强度，还可诱发血栓生成，而高于临床疗效剂量可在一定程度上增加出血风险。因此，采用华法林抗凝治疗时，需密切监测华法林血药浓度，以制定个体化给药方案，最大程度发挥抗凝效果。本研究予以83例PE患者华法林抗凝治疗，以探讨华法林血药浓度监测对PE患者个体化给药方案的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月—2017年8月我院收治的83例PE患者为研究对象，男45例，女38例；年龄40～89岁，平均年龄（65.54±10.83）岁；文化程度：小学及初中20例，高中及中专31例，大专及以上32例；合并疾病：高血压34例，高脂血症16例，糖尿病11例；体质量指数（BMI）21～25 kg/m2，平均BMI（23.08±1.19）kg/m2。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2 选取标准

纳入标准：经肺动脉CT血管造影（CTPA）、磁共振肺动脉造影等影像学检查确诊为肺栓塞；患者及家属知晓本研究内容并签署知情同意书。

排除标准：恶性肿瘤者；重要脏器器质性病变者；心功能不全者；血小板减少或合并出血性疾病者；凝血功能障碍者；精神疾病或意识障碍者；对本研究药物不耐受者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法所有患者均接受华法林抗凝治疗，并监测血浆国际标准化比值（INR），当患者处于抗凝稳态时（INR为1.8～2.5）监测华法林稳态血药浓度。所有患者华法林维持剂量均相同。

1.3.2 监测方法精密称取5.2 mg华法林对照品，滴加甲醇，溶解后定容，配制成51.2 mg/L储备液，保存于-70 ℃冰箱内待测。选取适量储备液，经甲醇稀释后获取系列浓度工作液，选用200 μL空白人血清，滴加不同浓度华法林标准溶液，配制成5.12 mg/L、2.56 mg/L、1.28 mg/L、0.64 mg/L、0.32 mg/L、0.16 mg/L华法林血浆样品。取200 μL华法林血浆样品于离心管中，滴加乙腈400 μL，涡旋1 min，以13000 r/min、离心半径为10 cm离心10 min后，分离上清液，取20 μL进行分析。采用高效液相色谱法测定华法林血药浓度，以华法林峰面积Y对华法林浓度X做线性回归，线性回归方程：

线性良好，日内精密度0.99%～3.12%，回收率99.70%～103.4%，日间精密度1.24%～4.19%。上述液相条件监测结果符合方法学验证要求。83例PE患者均于用药4～5剂后采集稳态浓度血样，肝素抗凝后，以上述方式行色谱测定，并根据线性回归方程计算华法林稳态血药浓度。

1.4 观察指标

通过高效液相色谱法监测华法林血药浓度，分析不同性别、不同年龄段患者的华法林血药浓度差异，年龄分为41～50岁、51～60岁、61～70岁、71～80岁、81～89岁五个年龄段。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 不同年龄段华法林血药浓度

83例PE患者华法林稳态血药浓度为（0.71±0.36）mg/L。41～50岁、51～60岁、61～70岁、71～80岁PE患者华法林血药浓度低于81～89岁PE患者，差异有统计学意义（t1=2.340，t2=2.906，t3=2.574，t4=2.197，P均＜0.05）。见表1。

表1 不同年龄段华法林血药浓度

2.2 不同性别华法林血药浓度

男性PE患者华法林血药浓度低于女性患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同性别华法林血药浓度

3 讨论

对于急性PE患者，临床主张抗凝治疗，旨在防止静脉血栓栓塞复发及早期死亡。华法林为常用抗凝剂，可通过拮抗维生素K向环氧化物间转化，使凝血因子停留在前体阶段，来减少血栓形成，防止血栓扩大，避免血栓脱落。法华林水溶性好，经口服后由胃肠快速吸收，达到峰值浓度。

近些年，有学者研究指出，监测华法林血药浓度，可明显减少用药不足所致血栓加重及用药过量所致出血现象[3]。INR为目前公认抗凝监测指标，可准确反映抗凝程度。本研究采用INR监测83例PE患者华法林血药浓度，结果显示华法林稳态血药浓度平均值为（0.71±0.36）mg/L。文献报道，华法林抗凝治疗在取得满意疗效情况下，女性PE患者华法林维持用量及INR允许范围内剂量均低于男性PE患者[4]。本研究结果显示，在华法林维持剂量相同情况下，男性PE患者华法林血药浓度低于女性（P＜0.05），可见性别是影响华法林安全性、抗凝作用的主要因素之一。另外，有研究表明，年龄为华法林抗凝治疗出血的高危因素，随年龄增加，华法林维持剂量逐渐降低[5]。马婧等[6]研究显示，PE患者华法林血药浓度随年龄增加呈升高趋势，但40～49岁、50～59岁、60～69岁、70～79岁、80～89岁等5个年龄段华法林血药浓度无明显差异。原因可能与老年患者肝脏合成、代谢等功能衰退及凝血因子活性变化等因素有关[7]。本研究结果显示，41～50岁、51～60岁、61～70岁、71～80岁PE患者华法林血药浓度均低于81～89岁PE患者（P＜0.05），与马婧等研究结果不符，可能与本研究样本量较少有关，有待临床多中心、多渠道选取样本，扩大样本量进行研究证实。此外，对于肾功能损伤严重、孕妇、老人或儿童等人群，可通过华法林血药浓度监测调整药物用量，以减少出血等并发症，提高临床疗效。

综上所述，采用华法林抗凝治疗时，需监测华法林血药浓度，根据INR值个体化给药，以提高疗效。