醒智益脑颗粒联合高压氧治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病认知及活动功能障碍的临床研究

一氧化碳中毒可导致许多神经生理学和神经病理学改变，严重影响病人的神经功能和生活质量。急性脑损伤和迟发性脑病是一氧化碳中毒的常见神经系统并发症[1]。一氧化碳中毒后迟发性脑病的发生涉及多种病理生理过程，如急性缺血缺氧、细胞毒性损伤、再灌注损伤、免疫功能障碍和神经递质失调等[2-3]。高压氧治疗是急性一氧化碳中毒的最佳治疗方式，但临床上有10%～30%的病人在单次或多次高压氧治疗后仍发生迟发性脑病，因此高压氧对预防迟发性脑病的有效性仍存在争议[4-5]。由于中药治疗可有效改善脑部微循环、促进神经细胞生存和利于神经功能恢复[6]。因此，中药治疗具有修复受损神经细胞的结构和功能、促进急性一氧化碳中毒迟发性脑病的神经功能恢复作用。基于一氧化碳中毒后迟发性脑病病人的临床表现，临床采用“解毒、活血化痰、开窍醒智、滋阴养精”的醒智益脑颗粒联合高压氧治疗一氧化碳中毒后迟发性脑病，观察其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 观察对象 选取2013年1月—2015年6月在本院诊断为急性一氧化碳中毒后迟发性脑病病人52例。纳入标准：年龄18～70岁；一氧化碳暴露史；急性一氧化碳中毒经2～60 d潜伏期后出现典型的迟发性脑病症状；脑部磁共振成像(MRI)显示双侧脑白质脱髓鞘改变；病人及家属同意参与本研究并签署知情同意书。排除标准：合并慢性肝肾功能不全、糖尿病、冠心病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等；脑血管疾病、脑炎、放射性脑病等；药物过敏或成瘾；一氧化碳中毒前已有轻度认知功能障碍或痴呆的病人。

1.2 干预措施 根据随机数字表将病人分为醒智益脑颗粒联合高压氧治疗的治疗组(26例)和高压氧联合安慰剂对照治疗的对照组(26例)。所有病人均接受鼻导管吸氧及常规治疗，调节水电解质平衡、血压、血糖，补充胞二磷酸胆碱和维生素B等。两组均接受高压氧治疗。高压氧舱为烟台宏远集团氧舱制造厂生产的GY2200型高压氧舱，使用压力0.2～0.25 MPa，升压、降压各20 min，稳压80 min，其中70 min吸纯氧治疗，中间休息10 min吸舱内空气，然后减压出舱，每日1次，持续2个月。

治疗组在高压氧舱治疗的基础上每日上午及下午各冲服醒智益脑颗粒1次。益智醒脑颗粒系中药提取物制备的免煎颗粒，组方：黄连10 g，人参10 g，茯神10 g，石菖蒲20 g，远志10 g，丹参30 g，葛根10 g，胆南星10 g。服用前以250 mL温开水溶解，单次服下。每日上午及晚上各服1次。对照组服用相同剂量、相同给药方式和相同疗程的安慰剂颗粒。

1.3 观察指标 由两名神经科医生记录病人的临床症状，并在治疗开始前、治疗2个月和治疗结束后6个月分别进行实验室检查和影像学检查，包括血常规、血糖、血脂、电解质、肝肾功能、脑MRI和神经电生理学检查，并记录药物相关性不良反应等。

1.3.1 神经功能评估 分别采用日常生活活动能力评估量表(Activities of Daily Living，ADL)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)和简易精神状态量表(Mini Mental State Examination，MMSE)评估病人治疗前、治疗2个月和治疗结束后6个月的活动及认知功能改变情况。其中，ADL量表总分为100分，评分越高则表示病人日常生活能力越好；MoCA和MMSE的总分均为30分，评分越高则表示病人的认知能力越强，并且评分低于26分认定为存在认知功能障碍。

1.3.2 神经影像学和脑白质损伤评分 所有病人分别在治疗前、治疗2个月和治疗结束后6个月进行常规脑部MRI检查，通过年龄相关性脑白质改变量表(Age Related White Matter Change，ARWMC)评估脑白质改变，总分30分，评分越高表示脑白质病灶越严重、损伤范围越广。

1.3.3 P300电位检测 所有病人分别在治疗前、治疗2个月和治疗结束后6个月通过肌电图诱发电位计记录事件相关电位P300的潜伏期和振幅。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、性别、体质指数(BMI)、工作性质、一氧化碳暴露时间、迟发性脑病发病潜伏期、昏迷时间、血清碳氧血红蛋白比例和乳酸清除率等比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示两组病人存在可比性。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组神经功能和影像学评分比较 两组治疗前各项量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗2个月和治疗结束后6个月后各项量表评分均较治疗前明显改善(P<0.05)。治疗组ADL、MoCA和MMSE量表评分在治疗2个月和治疗结束后6个月均分别高于对照组，并且治疗组治疗2个月和治疗结束后6个月的ARWMC评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

组别例数 ADL 治疗前 治疗后2个月 治疗结束后6个月 MoCA 治疗前 治疗后2个月治疗结束后6个月对照组 2613.8±4.646.9±7.71)60.5±8.21)14.6±3.320.5±3.01)22.5±2.71)治疗组 2612.9±4.559.4±8.51)73.2±6.61)15.5±3.824.1±2.91)26.8±3.11)t值0.713-5.557-6.1520.912-4.399-5.333P0.479 0.001 0.0010.366 0.001 0.001 组别 MMSE 治疗前 治疗后2个月 治疗结束后6个月 ARWMC 治疗前 治疗后2个月 治疗结束后6个月 对照组 14.5±4.618.1±3.91)22.4±3.41)19.0±3.916.1±3.21)8.7±2.01)治疗组 14.4±3.921.4±3.21)26.1±4.21)18.1±4.213.2±3.31)7.0±1.41)t值0.085-3.335-3.4910.8013.2173.551P0.933 0.002 0.0010.4270.0020.001

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.3 两组事件相关电位P300比较 两组治疗前的P300潜伏期和振幅比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后2个月和治疗结束后6个月的P300电位潜伏期和振幅改变均优于治疗前(P<0.05)；与对照组相比，治疗组治疗结束后6个月的P300潜伏期明显缩短、波幅显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

组别例数 潜伏期(ms) 治疗前 治疗后2个月 治疗结束后6个月 振幅(μV) 治疗前 治疗后2个月 治疗后结束6个月对照组26404.6±30.8371.2±24.71)352.5±23.61)3.7±1.64.5±1.01)5.6±1.21)治疗组26413.4±33.1370.4±25.21)332.9±20.41)3.7±1.35.3±1.21)6.5±1.51)t值-0.9920.116-3.2040.025-2.611-2.389P 0.3260.908 0.0020.980 0.012 0.021

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.4 神经功能评分和影像学评分与P300电位的相关性 比较治疗前后所有病人的P300潜伏期与ADL、MoCA和MMSE量表评分以及ARWMC评分的相关性，发现P300潜伏期与MoCA和MMSE评分呈明显的负相关关系，Pearson相关系数分别为r=-0.64(P=0.013)和r=-0.67(P=0.008)，而P300潜伏期与ADL和ARWMC分别呈较弱的负相关和正相关关系，Pearson相关系数分别为r=-0.24(P=0.030)和r=0.18(P=0.021)。

2.5 两组不良事件 在为期2个月的治疗周期中，两组病人均未出现药物相关的严重不良反应，治疗组中有1例病人出现呕吐症状，对症治疗后好转；两组病人血糖、血脂和肝肾功能等未出现明显改变。治疗后随访6个月内，对照组和治疗组病人均未发生神经功能相关的严重不良事件。

3 讨 论

迟发性脑病是急性一氧化碳中毒后最常见的神经系统并发症，主要表现为运动障碍、智力丧失和精神行为异常，严重影响病人的生活质量[7]，但急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的发病机制目前仍不清楚。一氧化碳中毒引起的脑组织缺血缺氧、神经细胞凋亡和坏死、兴奋性氨基酸分泌增加、神经递质传导异常、氧化应激和脂质过氧化物升高等因素可导致神经髓鞘内关键蛋白质的结构和功能发生改变、髓鞘来源的轴突生长抑制因子(如Nogo、NgR和Ogmp)的异常表达，以及细胞因子和炎症因子在中枢神经系统的失衡等，进而引起脑白质发生广泛性脱髓鞘改变[8-9]。高压氧是一氧化碳中毒后迟发性脑病的主要治疗手段，但单纯高压氧治疗往往不能有效地控制病人的症状和神经认知和活动功能的恢复。目前主要在高压氧治疗的基础上联合药物治疗。皮质类固醇[10-11]、抗氧化剂和氧自由基清除剂[12-13]、脑保护剂[14]、中药[15]和天然动植物提取物[16]等均已应用于临床研究中。但由于缺乏循证医学证据，这些药物难以从根本上预防或抑制一氧化碳中毒后急性脑损伤或迟发性脑病的发生和发展。基于一氧化碳中毒后迟发性脑病的临床表现。本研究结果初步证实了醒智益脑颗粒能够有效增强高压氧对一氧化碳中毒迟发性脑病病人的认知和活动功能的恢复。

ADL、MoCA和MMSE量表是评估病人活动和认知功能的常用指标[17]，而ARWMC主要用于脑白质病变损伤程度的定量评估[18]，其优势是基于MRI影像学资料能快速定量判断脑白质和基底节区域病变和严重程度。在本研究中，通过发病初期的ARWMC评分与正常参考值范围比较，入组本研究的迟发性脑病病人的ARWMC评分均高于正常参考值，提示病人发病时脑组织均存在广泛性脱髓鞘改变。结合所有病人发病时的ADL、MoCA和MMSE量表评分结果，提示迟发性脑病病人存在明显的活动和认知功能障碍。在进行醒智益脑颗粒联合高压氧治疗后，病人的活动和认知功能改变明显优于单纯高压氧治疗的病人，ARWMC评分的降低也提示联合治疗的病人脑组织损伤改善程度优于单纯高压氧治疗病人，证实迟发性脑病病人的认知和活动功能以及脑白质改变存在是可逆的[19-20]。

事件相关电位P300是反映大脑认知和心理状态的重要指标，也是反映认知障碍病人严重程度和预后判断的客观指标[21]，测量时受试者需要从事认知活动，包括注意力、警觉性、工作记忆、执行功能和其他认知功能活动等。目前，P300的测定已被广泛应用于临床实践中，但P300的振幅也受多种刺激条件的影响，如刺激概率、顺序和质量、任务难度、奖励敏感性以及受试者的情绪状态等，P300振幅的增加可能反映出病人在刺激状态下的紧急适应和调节性反映[22]。本研究证实，经治疗后神经功能和脑损伤改善程度较好的治疗组P300振幅增加也显著高于单纯高压氧治疗病人，提示P300振幅的增加能够反映认知和活动功能以及脑白质损伤的改善。本研究还发现迟发性脑病病人的P300潜伏期较长，而振幅偏低。统计学分析显示，P300潜伏期与迟发性脑病病人的MoCA和MMSE得分相关，提示P300潜伏期可作为判断病人认知功能的重要指标。但P300潜伏期与ADL和ARWMC评分之间的相关性较弱，认为可能与以下因素有关：①P300是一种复杂的波形，可以客观地反映大脑皮层神经纤维和参与认知活动的不同脑区，与记忆、认知、计算、理解、判断和推理等功能密切相关。P300潜伏期反映了神经活动或进程的反应速度，与注意力、记忆力和认知功能强度有关[23]。ADL主要评估病人的日常生活能力，病人的意识状态、精神状态、认知功能和肢体活动情况均可导致ADL评分的降低。ARWMC目前主要用于识别脑白质病变及其严重程度。基于上述结果，发现迟发性脑病病人的脑白质病变在顶叶和枕叶皮质、半脑中央区、侧脑室周围白质期和苍白球区较为常见，并且在脑白质中有不同程度的损伤和深部灰质核团。当这些脑区发生神经纤维脱髓鞘和其他ARWMC典型性改变时，将严重减缓或阻滞皮质神经元的信息传递，最终导致不同脑功能区的信号破坏，导致认知功能障碍。但是迟发性脑病病人表现出的认知功能障碍和脑组织损伤性特征在疾病的不同阶段、治疗过程中的各阶段略所有不同[24]。迟发性脑病病人的记忆、语言和视功能在短时间内急剧降低，精神异常和其他认知功能改变(包括概况、判断、分析和解决问题的多样性等)在后期出现严重受损，并伴有情绪障碍和锥体外系和锥体系功能障碍[25]，这可能直接影响病人的认知活动，解释了P300潜伏期与ADL和ARWMC相关，但相关性较低。②可能因本研究纳入的样本例数较少，并且纳入的主要是一氧化碳中毒程度较轻的病人，可能影响研究的统计学结果，导致存在部分偏倚可能。因此，醒智益脑颗粒联合高压氧对急性一氧化碳中毒后迟发性脑病病人的认知和活动功能改善有一定价值，但仍需要扩大样本量进行研究，以进一步确认其治疗价值。

综上所述，醒智益脑颗粒联合高压氧应用可改善急性一氧化碳中毒后迟发性脑病病人的认知和活动功能，具有较高的临床应用价值。