养心氏联合曲美他嗪对5-氟尿嘧啶化疗后病人心肌损伤的保护作用及机制探讨

柴苗苗1，曹月娟，迟红玉，谢清清

5-氟尿嘧啶(5-FU)是结直肠恶性肿瘤(CRC)的一线化疗药，临床应用广泛，然而近年来越来越多的临床及实验研究发现5-氟尿嘧啶具有心脏毒性，可导致心肌细胞不可逆性损伤，表现为心绞痛、心律失常、心肌梗死、心力衰竭、心搏骤停和猝死等[1]。目前尚无有效的药物来预防5-氟尿嘧啶的心脏毒性，常用的钙离子拮抗剂、硝酸盐类等，预防5-氟尿嘧啶引起的心肌损伤直接保护作用疗效尚不确切[2]。本研究探讨养心氏联合曲美他嗪治疗5-氟尿嘧啶化疗后对病人心肌的保护作用及机制，为优化结直肠癌病人临床化疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年12月—2018年12月在天津市人民医院肿瘤科目前正在接受mFOLFOX6化疗方案的结直肠癌病人80例。随机分为3组。其中对照组24例，男14例，女10例，年龄(62.3±8.1)岁；单药组28例，男18例，女10例，年龄(61.1±7.2)岁；双药组28例，男19例，女9例，年龄(63.8±8.9)岁。入选标准：病理诊断确诊为结直肠癌，且拟定mFOLFOX6化疗方案病人；Karnofsky评分均>60分，化疗前均无心肌损伤标志物异常。排除标准：有严重心血管疾病、顽固性高血压或其他脏器功能衰竭者；对研究药物过敏者；同时辅助放疗病人；严重肝肾功能异常病人。总纳入80例病人，本研究经医学伦理委员会批准，病人及家属签署了知情同意书。

1.2 治疗方法 3组病人接受mFOLFOX6方案(5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂)静脉给药，方法：5-FU 先400 mg静脉推注，后2 400 mg/m2持续静脉泵入46 h。2周为1个疗程，共观察4个疗程。对照组予化疗基础治疗不给予药物治疗；单药组加用曲美他嗪20 mg，3次/日，口服；双药组加养心氏2.4 g，3次/日，曲美他嗪20 mg，3次/日，口服。3组治疗过程中同时应用保肝、止吐、护胃等常规治疗。

1.3 观察指标 观察化疗前及化疗后2～4个疗程时临床症状、心电图疗效变化。检测指标：血清脑利钠肽(BNP)、肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟基丁酸脱氢酶(α-HBDH)、超敏C反应蛋白(hsCRP)变化；ELISA法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、白介素-6(IL-6)。

1.4 疗效判断标准 临床症状疗效根据《心血管系统药物临床研究指导原则》疗效标准评准[3]。显效：胸闷、心悸及乏力症状明显改善或消失；有效：胸闷、心悸及乏力等症状大部分缓解；无效：胸闷、心悸及乏力等症状改善不明显或加重。心电图疗效标准：显效为心电图ST-T恢复至达到正常或大致正常；有效为ST段压低回升0.05 mV以上，但未达正常水平，T波倒置程度较治疗前减少25%以上或T波由平坦变直立；无效为心电图基本与治疗前相同或加重[4]。

2 结 果

2.1 各组临床资料比较 3组在性别、年龄、身高、体重、肿瘤类型、既往病史方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 各组化疗前临床资料比较

2.2 各组临床症状疗效比较 3组化疗前均无胸闷、胸痛及心悸、气短等症状；化疗过程中，对照组、单药组、双药组胸闷、胸痛及心悸、气短等症状的发生率率为33.33%、25.00%、25.00%。治疗4个疗程后，3组临床症状疗效总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 各组临床症状疗效比较

注：3组临床疗效比较，P<0.05

2.3 各组心电图疗效比较 3组化疗前无心电图异常，4个疗程化疗中，对照组、单药组、双药组出现心电图ST-T改变异常率为29.17%、21.43%、25.00%。随着用药时间的延长，治疗4个疗程后，对照组、单药组、双药组的总有效率为25.00%、67.85%、85.71%，3组心电图疗效改善差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 各组心电图疗效比较

注：3组疗效比较，P<0.05。

2.4 各组心肌损伤标志物指标比较

2.4.1 血清BNP、cTnT、hsCRP的变化 3组在化疗前所测BNP、cTnT、hsCRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；化疗第2个疗程后，3组BNP、cTnT、hsCRP均明显较化疗前上升，但各组比较差异无统计学意义(P>0.05)；化疗第3个疗程后，3组指标变化仍差异无统计学意义(P>0.05)。在化疗第4个疗程后，相较于对照组，用药组的血清BNP、cTnT、hsCRP水平均下降(P<0.05)；相较于单药组，双药组的血清BNP、cTnT、hsCRP水平明显下降(P<0.05)。详见表4。

组别例数化疗周期BNP(pg/mL)cTnT(ng/mL)hsCRP(mg/L)对照组24059.38±11.160.007±0.0025.24±0.76276.97±17.010.012±0.0027.69±1.76379.57±14.680.012±0.0027.90±1.45482.48±13.200.011±0.0028.19±1.31单药组28061.45±9.040.007±0.0016.04±0.59279.84±12.980.012±0.0017.93±1.30375.55±13.100.011±0.0027.51±1.33472.18±14.602)0.010±0.0022)7.13±1.502)双药组28063.10±9.600.008±0.0015.18±1.72279.48±13.060.012±0.0027.82±1.34376.71±11.500.011±0.0027.40±1.45464.85±11.841)2)0.009±0.0021)2)6.44±1.181)2)

与单药组同时间比较，1)P<0.05；与对照组同时间比较，2)P<0.05

2.4.2 各组血清CK、CK-MB、LDH比较 3组化疗前血清CK、CK-MB、LDH浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。在化疗第2周期、第3周期时3组血清CK、CK-MB、LDH浓度较化疗前明显升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，化疗第4周期，3组血清CK、LDH浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)；而单药组、双药组与对照组相比，血清CK-MB浓度下降(P<0.05)。详见表5。

组别例数化疗周期CKCK-MBLDH对照组24052.04±8.3415.36±3.52183.30±13.59266.66±9.0919.25±4.25215.92±29.21368.64±9.4919.89±3.67226.18±33.63467.19±9.2420.75±3.15223.18±30.91单药组28053.95±6.7816.43±2.98179.10±17.33262.07±7.6219.96±3.24222.99±24.99369.02±7.5718.92±3.36221.63±30.50463.82±9.9717.97±3.631)213.70±24.66双药组28054.76±7.0414.53±2.40181.20±19.91264.61±8.1719.87±3.26224.97±24.83370.97±8.0918.32±3.49216.65±24.15455.78±8.841)16.32±2.931)209.04±22.48

与对照组同时间比较，1)P<0.05

2.4.3 各组治疗前后氧化应激及炎症指标血清SOD、MDA、IL-6变化 3组在化疗前、化疗第2周期、化疗第3周期后SOD、MDA、IL-6比较差异无统计学意义(P>0.05)；在化疗第4周期后，相较于对照组，双药组、单药组的SOD 活性明显升高，MDA、IL-6下降(P<0.05)，相较于单药组，双药组的SOD含量升高明显，MDA、IL-6下降明显(P<0.05)。详见表6。

组别例数化疗周期SOD(pg/mL)MDA(ng/mL)IL-6(ng/L)对照组2401 514.00±247.07302.80±49.4160.50±12.4021 364.74±184.55357.85±49.0992.39±15.0831 349.50±181.49383.51±56.2393.43±13.5941 317.88±203.35405.51±46.2493.82±14.87单药组2801 513.06±191.36307.99±43.6463.09±15.0821 380.40±228.15363.45±63.3793.43±11.6831 402.90±162.65371.69±40.8187.29±13.9241 437.08±235.802)340.11±56.802)80.29±16.242)双药组2801 580.57±196.09316.11±40.7564.72±10.0421 401.96±204.77367.65±53.5596.45±12.4331 430.62±164.52357.66±41.1388.83±12.6541 560.02±196.091)2)312.57±42.121)2)72.14±14.801)2)

与单药组同时间比较，1)P<0.05；与对照组同时间比较，2)P<0.05

3 讨 论

我国结直肠恶性肿瘤发病率高，化疗药在治疗癌症中的地位无法取代，但化疗药物均具有毒副作用，有一些会产生心脏毒性。化疗药物导致的心脏毒性可分为Ⅰ型与Ⅱ型，Ⅰ型为不可逆的，5-氟尿嘧啶化疗药导致的心脏毒性为Ⅰ型不可逆的损害，仅次于蒽环类导致的心脏毒性，而5-氟尿嘧啶作为CRC一线用药，价格低廉，疗效突出，因而如何趋利避害，有效避免5-氟尿嘧啶所产生的心肌损伤，成为亟待解决的问题。有研究用H9C2 细胞系，证明了5-氟尿嘧啶可引起线粒体活性氧(ROS)产生增多，随ROS增高，心肌细胞中的SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)减低，MDA的含量增高，导致线粒体膜损伤物，心肌细胞抗氧化能力下降，随着损伤作用持续存在，最终导致心肌细胞的凋亡[5-6]。Cwikiel等[7]通过电子显微镜观察发现，用5-氟尿嘧啶治疗后，兔血管内皮损伤部位血小板聚集和纤维蛋白形成，提示5-氟尿嘧啶诱导的心脏毒性病理生理机制涉及内皮损伤继发的致血栓形成作用，破坏血管内壁和片状暴露下基质诱导内皮损伤。氧化应激能诱导血管内皮损伤，促进炎症因子的释放，促进中性粒细胞迁移和增殖。

本研究发现，对照组应用5-氟尿嘧啶化疗方案治疗4周期后，SOD降低，MDA、IL-6上升，说明5-氟尿嘧啶能产生心肌损伤主要氧化应激与炎症反应有关。

中医学认为5-氟尿嘧啶导致心肌损伤的病因与“毒邪”相关，肿瘤病人素体虚弱，毒邪从口鼻而入，深入血脉，内舍于心，留滞不去，痹阻脉络，心脉阻滞，发为胸痹心痛；毒邪耗伤气血，心失所养，发为心悸。故气虚血瘀为基本病机。

养心氏片是复方制剂，由黄芪、灵芝、党参、丹参、葛根、地黄、当归、淫羊藿、延胡索(炙)、山楂、炙甘草等13味中药组成，具有益气活血、行脉止痛的作用、以“养心”为主，同时辅以行气活血，达到“治”的目的。黄芪“为补气诸药之最”，能补气行滞，通利血脉，现代研究证实黄芪甲苷能降低大鼠血cTnT、LDH、hsCRP、IL-6、TNF-α含量，具有心肌保护作用[8]。人参皂苷Rh2、人参多糖能使大鼠的MDA降低，SOD水平增高，发挥抗氧化应激机制，保护受损心肌[9]。

曲美他嗪能抑制自由基的产生，防止无氧自由基诱导的毒性，抑制钙超载，减少坏死面积，保护心肌细胞结构和功能，发挥抗氧化应激作用；通过增加GSH-Px、SOD等抗氧化酶来降低氧化应激[10-11]。心肌组织核转录因子(Nrf2)/血红素氧合酶1(HO-1)信息通路与具有抗炎机制，TMZ调控Nrf2/Ho-1信号通路在体外发挥抗炎作用至关重要，还能下调TNF-α、IL1-β、Caspase-8水平，发挥抗炎作用，Nrf2/Ho-1信号通路还具有抗炎和抗凋亡的特性[12]。

本研究发现，养心氏和曲美他嗪能降低应用5-氟尿嘧啶化疗过程中心肌损伤标志物水平，对5-氟尿嘧啶化疗心肌损伤具有一定保护作用，并且养心氏联合曲美他嗪作用优于单用曲美他嗪。5-氟尿嘧啶能降低SOD，升高MDA、IL-6，可一定程度诱导心肌氧化损伤及炎症反应，而养心氏、曲美他嗪能升高SOD，降低MDA、IL-6，可从抑制氧化应激及炎症反应方面来保护5-氟尿嘧啶化疗后引起的心肌损伤。本研究样本量小，且观察时间短，应建立长期的随访及干预，扩大样本量，使得疗效及指导临床的依据性更加真实及可信。