不同药物治疗子宫内膜异位症合并不孕的疗效对比

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(1.浙江省丽水市中心医院妇产科，浙江 丽水 323000；2.浙江省杭州市第三人民医院妇产科，浙江 杭州310009)

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是妇科常见病和多发病之一，患者常表现为性交痛、腹部疼痛、不孕不育等[1]。EMs可通过多种途径影响受孕：腹腔液性质的改变，盆腔解剖结构异常，卵巢功能下降，子宫内膜容受性改变等[2-3]。手术治疗是治疗早期EMs相关不孕的首选方案，腹腔镜手术能够显著提高轻微EMs合并不孕患者的术后妊娠率和活产率，但是腹腔镜手术单独治疗中、重度EMs患者效果仍存在争议，临床常采用药物辅助腹腔镜手术治疗中、重度EMs合并不孕患者。邱铸敏等[4]研究指出，促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonists,GnRH-α)可对垂体-卵巢性腺轴起负向调节作用，消除雌激素对残留病灶的支持作用，进而达到治疗效果，而且认为GnRH-α联合腹腔镜手术治疗EMs效果显著优于单纯腹腔镜手术。孕三烯酮(gestation three ketone,GTK)也是临床常用的治疗EMs药物，赖娟[5]研究指出，GTK联合腹腔镜手术治疗EMs具有显著效果。但是临床上关于GTK和GnRH-α联合腹腔镜手术治疗EMs合并不孕的临床效果存在争议。本次研究比较这两种药物辅助腹腔镜手术治疗中、重度EMs合并不孕患者的妊娠率、实验室指标及不良反应，为临床治疗提供依据，现具体报道如下。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选择2015年6月至2017年1月在丽水市中心医院接受治疗的EMs合并不孕女性患者120例为研究对象。将120例患者随机分为对照组40例、GnRH-α组40例和GTK组40例。本研究经丽水市中心医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。3组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，组间具有可比性，见表1。

表1 3组患者的一般资料比较

1.2病例纳入标准

①经腹腔镜手术病理证实为EMs患者，且符合《子宫内膜异位症诊断与治疗规范》中EMs相关诊断标准；②符合世界卫生组织制定的不孕症临床诊断标准；③年龄18～40周岁，有正常排卵者；④患者意识清楚，无任何精神性疾病。

1.3病例排除标准

①严重心肝脾肺功能障碍；②有药物过敏史、禁忌证等；③伴有影响药物治疗的其他疾病或激素相关性疾病；④精神病或有精神病史患者；⑤伴有子宫、盆腔及其附件慢性炎症；⑥具有EMs药物治疗或手术治疗病史；⑦弥散性腹膜炎。

1.4治疗方法

对照组仅采用腹腔镜手术：仪器为Storz电视腹腔镜系列[探头直径2.8mm，药(械)准字：苏食药监械(准)字2013第2231475]，使用双极电凝刀解剖。患者术前进行常规禁饮禁食，进手术室后为患者建立静脉通路，观察患者的脉搏、血氧、血压等生命体征。手术采用全身麻醉，根据病变部位和粘连程度进行卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术、盆腔粘连分离松解术、盆腔内膜异位病灶电凝术，手术尽可能恢复患者盆腔内正常解剖结构，手术结束后用生理盐水冲洗腹腔，采用透明质酸钠防止手术创面粘连。GnRH-α组在对照组的基础上给予GnRH-α治疗：肌肉注射达菲林(规格：3.75mg；生产批号：20150509，20161245)，3.75mg/次，手术后月经周期第1天初次给药，而后每28天给药1次，连续给药3次，停药后开始试孕。GTK组在对照组的基础上给予GTK(规格：2.5mg；生产批号：20150315，20161209)治疗：口服，2.5mg/次，2次/周，连续服用3个月，停药后开始试孕。

1.5观察指标及评价方法

治疗3个月后，记录两组患者的临床疗效。临床疗效判定标准[6]：完全缓解(complete remission,CR)，为盆腔触痛结节消失，原有症状消失；部分缓解(partial remission,PR)，为患者无阳性体征，原有症状缓解；无效，为患者体征及症状无好转；复发，为B超检测盆腔有包块或再次出现上述症状。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。服药后第3个月抽取患者晨起空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法(采用BT1126SM-3型全自动酶联免疫分析仪)检测基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-1)、雌二醇(estradiol,E2)水平。对患者进行12个月的随访，记录患者治疗后6个月、12个月的妊娠率和复发率。观察并记录两组患者治疗期间的不良反应。

1.6统计学方法

2结果

2.1临床疗效评价

GnRH-α组、GTK组和对照组的总有效率分别为92.50%(37/40)、75.00%(30/40)和70.00%(28/40)，GTK组和对照组的临床疗效低于GnRH-α组(Z值分别为-2.72、-2.56，均P<0.05)，GTK组和对照组比较差异无统计学意义(Z=-1.32，P>0.05)，见表2。

2.2 各组患者实验室指标比较

治疗前，3组患者LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，治疗后，3组患者LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平均较治疗前显著降低(对照组：t值分别为2.467、2.034、9.475、18.121、3.907；GnRH-α组：t值分别为4.294、3.675、16.315、49.337、12.085；GTK组：t值分别为2.980、2.138、14.482、39.547、8.404；均P<0.05)。治疗后，GnRH-α组患者LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平显著低于对照组和GTK组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，GTK组LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平显著低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表2 3组患者的临床疗效比较[n(%)]

Table 2 Comparison of clinical efficacy among three groups of patients[n(%)]

表3 3组患者的实验室指标比较

注：*与对照组比较，P<0.05；#与GnRH-α组比较，P<0.05;^与同组治疗前比较，P<0.05。

2.3各组患者妊娠率及复发率比较

治疗后试孕6个月对照组累计妊娠率显著低于GTK组和GnRH-α组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，治疗后试孕12个月，对照组累计妊娠率显著低于GTK组和GnRH-α组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗后6个月，对照组和GTK组复发率显著高于GnRH-α组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，治疗后12个月时，对照组和GTK组复发率显著高于GnRH-α组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

表4 3组患者妊娠率及复发率比较[n(%)]

注：*与对照组比较，P<0.05；#与GTK组比较，P<0.05。

2.4安全性评价

GnRH-α组患者出现1例关节酸痛，2例骨质疏松，1例发热；GTK组患者出现1例阴道少量出血，2例体质量增加，2例痤疮；对照组出现1例术后感染，2例阴道少量出血，2例阴道干涩。3组患者每个月随访时检查肾、肝功能均正常，3组患者不良反应比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

3讨论

EMs虽然是一种良性疾病，但是该病具有浸润、侵袭、转移的能力，腹腔镜手术是治疗EMs的首选方法，能够有效分离粘连、清除病灶、恢复盆腔的正常解剖结构，进而达到促进生育的目的[6-7]。但是对于中、重度EMs合并不孕患者，仅采用腹腔镜手术治疗，并不能达到预期效果，因此临床常采用药物辅助治疗。

3.1 GnRH-α与GTK对EMs合并不孕患者实验室指标水平的影响

GnRH-α辅助腹腔镜术治疗EMs，能够有效防止术后残留病灶复发。由于长效的GnRH-α均产自国外，该类药物价格昂贵，因此不是所有患者均能承受。GTK是雄性激素类衍生物的代表药物，该药物可以通过抗雌激素和孕激素，与血液中雄激素球蛋白结合，抑制子宫内膜受体活性，导致病变部位萎缩退化，进而达到治疗效果。MMP-9是一种可以降解基底膜和细胞外基质的重要酶类，而细胞外基质和基底膜的降解与异位症密切相关。TIMP-1是MMP-9的特异性抑制剂，二者正常时以1∶1结合，一旦二者水平失衡，将导致子宫内膜异位种植。另外二者失调可能影响子宫内膜外基质的降解，使细胞间连接不够疏松，进而影响绒毛滋养层细胞穿透母体子宫内膜，导致胚胎着床失败，最终造成不孕。以上指标可以作为EMs检测指标，同时可作为手术和药物治疗效果指标[8]。本次研究分别通过腹腔镜手术联合GTK和GnRH治疗EMs，测定患者的LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平。结果显示，治疗后GnRH-α组患者LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平显著低于对照组和GTK组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。该结果显示，GnRH联合腹腔镜手术在调节EMs合并不孕患者的实验室指标方面具有更佳的疗效。GnRH-α是天然促性腺激素释放激素的同工异质体，能够使患者出现假绝经期，使子宫内膜病灶萎缩退化，进而达到治疗EMs的目的。

3.2 GnRH-α与GTK对EMs合并不孕患者妊娠率及复发率的影响

本次研究结果显示，治疗后，GnRH-α组和GTK组二者水平基本为1∶1，且两组患者妊娠率显著高于对照组。该结果提示，GnRH-α和GTK分别联合腹腔镜可显著提高EMs合并不孕患者的妊娠率。猜测是因为GnRH是下丘脑合成的十肽激素，主要功能是控制FSH、LH的释放，在性腺发育和生殖过程中发挥重要作用，同时GTK能够抑制子宫内膜受体活动，抑制促性腺激素释放，诱导子宫内膜细胞凋亡，抑制异位细胞的生长，提高治愈率，进而提高妊娠率[9]。本次研究结果显示，GnRH-α组患者妊娠率显著高于GTK组和对照组，且复发率显著低于其他两组，笔者认为是因为GnRH-α药物能够通过在垂体水平与GnRH受体的结合，迅速耗竭GnRH，进而造成卵巢停经状态。

3.3 GnRH-α与GTK治疗不良反应

本次研究显示，GnRH-α治疗EMs常见不良反应为低雌激素水平引起的骨质疏松、关节酸痛及低雌激素症状，GTK治疗常见不良反应为阴道少量出血、痤疮及体质量增加，但停药后症状均好转。该结果提示我们GTK和GnRH-α分别联合腹腔镜手术应考虑其不良反应，及时治疗，提高治疗效果。

综上所述，腹腔镜手术联合GnRH-α可作为EMs合并不孕患者的优选方式，患者的妊娠率和治疗有效率较高，且复发率较低，具有较好的安全性，相较于GTK具有较好的疗效。

[专业责任编辑:吕淑兰]