治疗转移性肾癌的靶向药物对甲状腺功能的影响及超声对甲状腺形态和功能的检测价值

刘琛，曹严严，陈宇

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院超声科，北京1000210

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一。靶向治疗目前是转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的主要治疗方法，该方法利用肾癌组织与正常组织在某些基因、信号转导途径等分子生物学上的差异，通过靶向药物作用于特定的靶点、信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，进而发挥抗肿瘤作用，在治疗过程中会出现一系列并发症，其中甲状腺功能减退是常见并发症。本文围绕治疗mRCC的靶向药物的作用机制、靶向药物对甲状腺功能的影响、超声对甲状腺形态和功能的检测价值作一综述。

1 肾癌发生的分子机制

研究表明，导致遗传性肾癌的根本原因是Von Hippel-Lindau（VHL）基因失活，包括突变、甲基化及杂合性丢失[1]。VHL基因表达肿瘤抑制蛋白VHL（Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL），调节生长因子的转录和复制，在正常氧条件下参与缺氧诱导因子亚单位（hypoxia-inducible factor α，HIFα）的降解。当VHL基因失活，HIFα降解减少时，其下游基因过表达，同时激活磷脂酰肌醇 3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信号通路[2]，生成大量的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等，促进肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖[3]。

研究发现，小分子单链RNA——微小RNA（microRNA，miRNA）在各种疾病中的表达不同[4-5]。研究发现，mRCC患者中可检测到明显高表达的miRNA-942，其可激活miRNA-942/基质金属蛋白酶9/VEGF轴活性，产生拮抗酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的作用[6-8]。

2 治疗mRCC的靶向药物分类及作用机制

2.1 TKI类药物

2.1.1 舒尼替尼（Sunitinib） 主要作用靶点是血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platele derived growth factor receptor，PDGFR）、FLT3、C-Kit等[9]。自2007年起，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肾癌诊疗指南就以Ⅰ类证据推荐Sunitinib作为转移性肾透明细胞癌的一线治疗药物。

2.1.2 索拉非尼（Sorafenib） 其与Sunitinib相似，也是一种多靶点的TKI，不仅能够抑制与肿瘤血管生成相关的VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、FLT3、C-Kit等多种受体的酪氨酸激酶活性，还能够通过阻断因Ras基因突变所激活的RAF/MEK/ERK信号通路，从而直接抑制肿瘤细胞的增殖[10]。NCCN推荐其作为mRCC的二线治疗药物。

2.1.3 帕唑帕尼（Pazopanib）Pazopanib是一种口服的多靶点TKI，主要抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRA、PDGFRB和C-Kit[11-12]。2009年10月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准Pazopanib成为mRCC的一线治疗药物。

2.1.4 阿西替尼（Axitinib）Axitinib是强效的高选择性TKI，具有较强的VEGF通路抑制作用。其作用机制是阻断VEGFR介导的内皮细胞在细胞外基质蛋白上的黏附和迁移，并诱导内皮细胞凋亡。同时其在VEGFR有效的浓度下，可以快速抑制内皮型一氧化氮合酶、AKT和ERK1/2的磷酸化[13]。2012年美国FDA批准其作为mRCC的二线治疗药物。

2.2 MTOR抑制剂类药物

PI3K/AKT/MTOR信号通路的作用主要是维持细胞增殖活化，使MTOR磷酸化并激活p70S6激酶，促使缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）等特定蛋白质的翻译，MTOR抑制剂首先与FK506结合蛋白形成复合物，然后与MTOR结合后抑制其活化，使细胞周期停滞在G1期，从而阻止肿瘤细胞的异常增殖[12]。NCCN以Ⅰ类证据推荐依维莫司（Everolimus）作为mRCC的标准二线治疗药物。

2.3 VEGF抑制剂

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种重组人源化IgG1型VEGFR单克隆抗体，通过与VEGFR结合，抑制VEGF的生物学活性，减少肿瘤新生血管形成，进而抑制肿瘤生长[11,13-14]。美国FDA批准Bevacizumab联合干扰素-α（interferon-α，IFN-α）作为mRCC的一线治疗方案。

3 治疗mRCC的靶向药物对甲状腺形态及功能的影响

正常甲状腺滤泡细胞表达VEGF和VEGFR相关的mRNA，调控腺体内血管生成[14]。例如，在Graves病患者中可以检测到VEGF mRNA水平明显增加[15]。

Bogazzi等[16]研究表明，在上述靶向药物的用药过程中，影响甲状腺功能的主要是以Sunitinib为主的TKI，36%～71%的患者在使用TKI的过程中会不同程度地出现甲状腺功能减退及腺体体积萎缩。甲状腺功能减退的发生机制目前尚存争议，有学者认为，甲状腺功能减退的早期阶段首先表现为一过性甲状腺功能亢进，进而发展为甲状腺功能减退，其一过性甲状腺功能亢进主要是由于药物原因造成的甲状腺滤泡细胞损伤并释放有功能的甲状腺素入血导致的，其机制与破坏性甲状腺炎（destructive thyroiditis）类似，早期甲状腺功能在停药之后有可能恢复正常，但随着用药时间的延长，治疗mRCC的靶向药物在拮抗VEGFR的同时，也进一步破坏了甲状腺内毛细血管网的完整性，甲状腺会出现不同程度的缺血、坏死，进而导致甲状腺功能减退、腺体萎缩[17-19]。研究认为，服用治疗mRCC靶向药物的患者发生甲状腺功能减退的时间在服药后的1～5个月[19-22]。

4 超声对甲状腺和功能的检测价值

4.1 功能正常甲状腺的超声图像特征

正常甲状腺包膜为一薄而规则的高回声带，实质为分布均匀的细而密集的中等回声。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）特征为腺体内弥漫性分布较为丰富的点状、条状血流信号。甲状腺上动脉（superior thyroid artery，STA）正常流速的收缩期峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）为30～50 cm/s[23]。

4.2 功能异常甲状腺的超声图像特征

根据甲状腺功能的异常情况，可分为甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进的病因以Grave病最为常见[23-25]，二维超声表现为甲状腺呈对称性、均匀性肿大，未经治疗者腺体回声明显减低不均，反复发作、病程较长者腺体呈等或略强回声，但腺体内不见细线样强回声，腺体弹性好[23,26]。CDFI特征：整个腺体内布满搏动性的彩色血流信号，密集如一片火的海洋，即“火海征”，STA-PSV明显升高，往往大于100 cm/s[26]。桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是引起碘充足地区甲状腺功能减退最常见的病因[27]，二维超声图像显示甲状腺侧叶前后径及峡部增大，HT合并亚临床甲状腺功能减退的超声声像图以弥漫网格型密集分布为主，腺体后方可见花边样分叶，HT合并临床型甲状腺功能减退以甲状腺弥漫回声减低、间有细线状高回声为主，后期整个甲状腺形态萎缩[27]。HT的CDFI特征：均不同程度地较正常甲状腺丰富，但不能反映甲状腺功能的改变，在HT病程后期，血流信号明显减少可提示疾病的发展程度[27]。Schulz等[20]认为，未经治疗的HT患者的甲状腺腺体血流一般是增加的，主要是由于腺泡破坏、腺体增生及血管新生引起，而长期慢性病变使间质弥漫性纤维化，血管部分被破坏，超声表现为轻微增加的血流信号。HT患者的STA-PSV介于甲状腺功能亢进患者及甲状腺功能正常人群之间，至疾病后期，大部分甲状腺组织纤维化更加严重，腺体内血流信号逐渐减少，PSV值亦呈下降趋势[21,27]。

4.3 使用治疗mRCC靶向药物患者的甲状腺超声图像特征

使用治疗mRCC靶向药物的患者甲状腺二维超声图像表现为腺体随着用药时间的增加而逐渐萎缩，部分患者在停药之后腺体体积恢复正常[28-29]。CDFI特征：由于靶向药物拮抗VEGFR，引起甲状腺内血管网破坏，甲状腺内血流信号稀疏。STAPSV在用药早期明显下降，停药之后回升甚至超过用药之前的STA-PSV，但甲状腺腺体被严重破坏后，STA-PSV则停留在较低水平[30-31]。

Makita等[18]研究指出，服用Sunitinib的患者在服药期间甲状腺体积萎缩，腺体内血流信号明显减少，STA-PSV为8.4 cm/s，此时血清学检查促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）为 16.9 μU/ml，甲状腺功能减退。停药之后，甲状腺体积恢复，腺体内血流信号增加，此时STA-PSV为44.2 cm/s，再次进行血清学检查TSH为0.26 μU/ml，甲状腺形态和功能已恢复正常。

5 小结及展望

在mRCC的靶向治疗过程中，治疗mRCC的靶向药物对患者甲状腺功能和形态的影响已经受到越来越多学者的重视。采用CDFI测量甲状腺STA-PSV，观察服用治疗mRCC靶向药物患者的甲状腺STA-PSV在服药期和停药期的变化，记录甲状腺体积的变化及甲状腺腺体内血流信号的分布，了解患者的甲状腺形态学及功能学变化，可以为临床治疗提供更多信息。