中性粒细胞和中性粒细胞/淋巴细胞比值在肾综合征出血热患者预测价值分析*

孟 欣，张 宁

(西安交通大学第一附属医院检验科，陕西西安 710061)

肾综合征出血热(HFRS)是危害人类健康的重要传染病，是由流行性出血热病毒(汉坦病毒)引起的以发热、出血和肾功能损害为主要临床特征的自然疫源性疾病，流行广、病情危急、病死率高、危害极大[1-2]。中国是世界上HFRS疫区分布最广、报告病例最多、受其影响最为严重的国家[3]。2011-2015年陕西省累计报告HFRS 10 026例,年均发病率为5.35/10万[4]。中性粒细胞(NC)在杀伤HFRS病毒感染的巨噬细胞中发挥重要作用。近年多个研究显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)作为一种新型预测标志物，与多种恶性肿瘤、炎症、糖尿病、神经系统脑损伤后发生进展性出血相关[5-11]，但NLR在HFRS等传染性疾病的早期预测诊断价值研究尚不清楚。因此，本研究拟以HFRS患者为研究对象，分析NC、NLR与HFRS相关指标的关系，以期发现NC、NLR的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年1月至2018年4月在西安交通大学第一附属医院感染科收治的119例HFRS患者(HFRS组)，其中男95例，女24例，平均年龄(51.0±22.5)岁，临床症状和辅助诊断结果均符合流行性出血热诊断标准(WS278-2008)。如果出现以下情况将在列表中删除：合并其他感染性疾病、恶性血液病。健康对照组：选择体检人群共计150例，其中男91例，女59例，平均年龄(44.3±13.8)岁。HFRS与健康对照组之间年龄、性别比例差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 采用Sysmex XN3000全自动血细胞分析仪检测NC，并计算NLR[NLR=NC/淋巴细胞数(LC)]；采用VITROS 5600生化免疫分析与检测尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)；采用迪瑞L600尿干化学分析仪检测尿蛋白；汉坦病毒抗体检测(胶体金法)采用厦门波生生物技术有限公司试剂盒。

2 结 果

2.1两组NC、LC、NLR、BUN、CREA等水平比较 与健康对照组相比，HFRS组白细胞计数(WBC)、NC、LC、NLR、BUN、CREA水平显著升高，血小板(PLT)显著减低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组NC、LC、NLR、BUN、CREA水平比较

注：-此项无数据

2.2NC、NLR预测HFRS的诊断价值分析 NLR预测HFRS的ROC曲线下面积(AUC)为0.711，95%CI为0.645～0.777，P=0.000。NC预测HFRS的AUC为0.812，95%CI为 0.758～0.866，P=0.000。LC预测HFRS的AUC为0.622，95%CI为 0.549～0.696，P=0.001。NC预测HFRS临界值为6.56(灵敏度0.546，特异度0.967)，NLR预测HFRS临界值为2.78(灵敏度0.538，特异度0.873)，表明NC比NLR预测HFRS的灵敏度和特异度更高，见图1。

2.3NLR与HFRS实验室指标的关系 HFRS IgM 阳性患者NLR水平显著高于IgM 阴性患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。而NLR在HFRS IgG阴性和阳性患者及尿蛋白1+和尿蛋白3+患者间差异无统计学意义(P>0.05)。见图2、表2。

图1 NC、NLR预测HFRS的ROC曲线

项目HFRS IgM阳性阴性HFRS IgG阳性阴性尿蛋白1+3+n1061390292165NLR3.92±3.36∗2.30±1.273.27±2.265.19±5.013.34±2.723.56±2.41NC8.97±7.136.01±3.058.46±6.499.23±8.016.83±5.210.00±7.68

注：与HFRS IgM 阴性比较，*P<0.05

图2 NLR在HFRS各指标分组中的变化

2.4NC和NLR对HFRS IgM 阳性患者的预测价值分析 应用ROC曲线分析NLR、NC和LC在HFRS IgM阳性患者的预测价值。以1-特异度为横坐标，灵敏度为纵坐标，NC的AUC为0.817，95%CI为0.761～0.873，P=0.000。LC的AUC为0.615，95%CI为0.537～0.693，P=0.002。NLR的AUC为0.728，95%CI为0.661～0.796，P=0.000，结果发现，与NLR、LC相比，NC对HFRS IgM阳性患者的预测价值更高。见图3。

图3 NC、LC和NLR预测HFRS IgM阳性患者的ROC曲线

3 讨 论

HFRS是一种急性自然疫源性疾病，广泛分布于全球55个国家和地区。我国占全世界发病人数的50%以上，尤其以陕西地区发病率高，由于HFRS主要是以全身微血管病变的病理过程，其临床表现错综复杂，常见症状极易和感冒混淆。该病病情凶险、病死率高，早期诊断及时治疗是改善预后的重要方法[12]。研究表明，急性肾小管间质炎症是HFRS的常见病理改变，肾小管间毛细血管充血，间质水肿变宽，也会出现肾小球病变，如系膜扩张等。这些病理改变与炎性反应密切相关。同时多种细胞因子也参与HFRS的发病，如肿瘤坏死因子2α(TNF2α)、白细胞介素-26(IL-26)、IL-28、IL-15等。NLR作为一种较新的炎症指标与肿瘤、脑出血、心血管疾病的预后密切相关。本研究结果显示，HFRS患者NC、LC、NLR、WBC、BUN和CREA水平明显高于健康对照人群。陈伟等[13]研究发现，NLR在感染性休克组与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，与本研究结果一致，表明NLR作为一种潜在的急性炎症指标，可用于HFRS的预测及评估。同时NLR也具有诸多优势，其本身来自于血细胞分析结果易获得，可动态监测；不易受抗原抗体反应的影响；NLR是代表炎症因素的NC和对炎症调控作用的LC的比值，其反映了两个不同路径但又相互补充的指标的比值。

本研究发现NLR在HFRS 汉坦病毒IgM 阳性组较阴性组升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。NLR在HFRS 汉坦病毒IgG 阳性组较阴性组降低，表明NLR与汉坦病毒急性感染的时间窗相关，在感染早期，中性粒细胞数量增加明显，随着治疗进一步缓解，汉坦病毒IgG抗体出现，淋巴细胞数量增加而致使NLR减低，其具体机制还有待进一步研究。在尿蛋白1+和尿蛋白3+的HFRS患者中，NLR则没有显著差异，表明NLR与HFRS患者肾脏损伤程度没有直接关系。魏雯[14]研究结果显示，过敏性紫癜肾炎组中性粒细胞与淋巴细胞的比值高于无肾损害组。敖小凤[15]研究结果显示，在糖尿病肾病合并肾功能损伤的患者，NLR升高与肾功能损伤密切相关。与该研究差异的原因可能系不同疾病引起，同时HFRS患者基本都是IgM和IgG抗体双阳性，相比之下阴性结果较少，影响数据统计分析。NC在尿蛋白1+ HFRS患者中低于尿蛋白3+的HFRS患者，提示随着肾脏损伤程度进一步增强，NC和LC都进一步增加，分析其原因系患者进入低血容量期后血液浓缩而引起，因此NC和LC的动态变化可作为判断血液浓缩与血液稀释的重要参考指标。

本研究ROC曲线分析发现，NLR预测HFRS的临界值为2.78，其AUC为0.711。这与高倩等[16]研究NLR预测克罗恩病临界值基本一致，该研究显示NLR预测克罗恩病活动的临界值为3.2，AUC为0.830。与陈伟等[13]研究也基本一致，其研究表明NLR预测感染性休克的诊断临界值为4.68，AUC为0.977。进一步证实炎症在HFRS发病及进展过程中发挥着重要的作用。HFRS患者感染汉坦病毒后，外周血中性粒细胞升高，升高的中性粒细胞分泌TNF-α、IL-26、IL-28等多种细胞因子相互作用，既能从感染细胞中清除病毒，又能通过增强白细胞黏附，增强血管内皮细胞的通透性，破坏内皮细胞屏障作用，促进患者进一步出血，同时，升高的TNF-α和其他促炎因子在HFRS患者休克过程中扮演重要角色[17-19]。本研究提示NC对HFRS 汉坦病毒IgM 阳性患者的预测价值较NLR更高，在汉坦病毒感染早期，NC较LC上升明显，其原因可能为炎性反应释放的多种炎症介质抑制机体免疫功能，从而导致LC上升减缓。随着疾病进一步发展，LC明显上升。结合本研究的结果，随着肾脏损伤程度程度的增强，NC明显增高。表明炎性反应在HFRS患者感染早期具有双重调节作用，一方面在病毒感染后分泌炎症介质杀伤病毒，另一方面又抑制了机体免疫反应。研究表明，NLR水平升高提示肿瘤患者预后不良，当肿瘤组织有大量中性粒细胞时，淋巴细胞减少，免疫应答减弱，有利于肿瘤生长转移[20]。对HFRS患者而言，NLR水平升高是否提示患者病情严重，有待进一步研究。

4 结 论

NC和NLR作为一种独立预测HFRS患者的生物标志物，尽管其无法完全反映HFRS患者的炎症状态和免疫平衡状态，但其升高对预测HFRS IgM 阳性患者具有重要的临床价值，能够为HFRS患者的预后管理提供理论依据。