霉酚酸酯联合环磷酰胺治疗狼疮性肾炎的疗效

魏艳林， 夏楠楠，张伟峰，黄家树，任智娟，朱丽娟，张振山，杨磊

（郑州大学附属郑州中心医院风湿免疫科，河南郑州450007）

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，可造成B淋巴细胞功能紊乱并累及肾脏、神经系统、血液系统等，其中以肾脏最为常见，且随病情进展，可出现补体系统介导的体液免疫失衡，从而诱发狼疮性肾炎[1]。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮患者致死的主要因素，治疗效果直接影响患者预后。既往研究表明，糖皮质激素配合环磷酰胺为代表的细胞毒性药物是传统标准的治疗方案，但该方案存在明显局限性，如骨髓抑制、肝毒性、免疫紊乱、继发性感染等毒副作用[2]。目前，联合使用免疫抑制剂药物开展多靶点免疫抑制治疗成为热点，其中霉酚酸酯是一种独特的免疫抑制剂，具有较高的安全性。我院初步尝试霉酚酸酯联合环磷酰胺治疗狼疮性肾炎，分析其可行性及安全性。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2016年3月—2017年5月收治的84例狼疮性肾炎患者，纳入标准[3]：①均符合狼疮性肾炎诊断标准，且参照2003年国际肾脏病学会病理分型标准确诊为狼疮性肾炎Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型；②系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）＞12分；③患者及家属均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①治疗期间接受其他治疗方案或免疫抑制剂治疗者；②伴有严重神经系统或恶性肿瘤疾病者；③入组前两周接受过肾脏透析治疗、血浆置换者。按治疗方案的不同分为对照组和观察组，各42例。观察组男23例，女19例；年龄19～48岁，平均年龄（32.19±6.37）岁；病程11～38个月，平均病程（23.05±6.24）d。对照组男25例，女17例；年龄18～50岁，平均年龄（32.54±6.50）岁；病程13～41个月，平均病程（23.34±6.39）d。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

两组均给予泼尼松治疗，1 mg/kg，qd，连续用药30 d后每2周将剂量减少5 mg，诱导6个月至10 mg/d，维持治疗6个月。在激素治疗开始后，对照组给予注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H32020857）静脉冲击治疗，剂量为1 g/次，1次/月，持续6个月。观察组在对照组基础上加用霉酚酸酯（上海罗氏制药有限公司，国药准字：H20031240）治疗，剂量为0.5 g，bid，po，持续服用6个月。

1.3 观察指标

①比较两组治疗前后SLEDAI评分以及24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）含量；②比较两组治疗前后T淋巴细胞亚群CD3＋、CD4＋、CD8＋等免疫功能指标水平；③比较两组临床疗效；④比较两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效评估

根据相关文献[4]中疗效标准作为评估标准，包括①完全缓解：经治疗后相关临床症状完全消失，ALB含量＞35 g/L，24 h尿蛋白定量＜0.4 g；②部分缓解：ALB≥30 g/L，24 h尿蛋白定量较治疗前下降≥50%，且＜2.5 g/24 h；③无效：ALB＜30 g/L，24 h尿蛋白定量较治疗前下降＜50%。

总缓解率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组实验室检查指标及SLEDAI评分比较

两组治疗前24 h尿蛋白定量、ALB、SLEDAI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组SLEDAI评分、24 h尿蛋白定量均低于治疗前，ALB高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组SLEDAI评分、24 h尿蛋白定量显著低于对照组，ALB显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组免疫功能比较

治疗前，两组CD3＋、CD4＋、CD8＋比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD3＋、CD8＋均低于治疗前，CD4＋高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组CD3＋、CD8＋显著低于对照组，CD4＋显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组临床疗效比较

观察组总缓解率为95.24%，显著高于对照组的73.81%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表1 两组实验室检查指标及SLEDAI评分比较

表2 两组免疫功能比较

表3 两组临床疗效比较

表4 两组不良反应比较

3 讨论

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮这一自身免疫性炎症性结缔组织病的并发症之一，具有反复发作、病情易进展等特点，临床上常通过激素冲击、免疫抑制等方式最大限度地延缓病情进展，保护患者肾功能的同时避免复发，提高远期存活率。研究发现，采用小剂量糖皮质激素治疗病情相对较轻的狼疮性肾炎Ⅰ型、Ⅱ型患者的效果较好[5]，这主要与糖皮质激素可作用于局部炎症部位，抑制白三烯和花生四烯酸的合成，制约白介素、肿瘤坏死因子等炎性因子的产生，降低炎症细胞释放炎症介质，负向调节机体补体系统的激活有关。分型较高的狼疮性肾炎涉及到T、B细胞在内的多个环节免疫异常，故在予以糖皮质激素治疗的同时，应及时给予免疫抑制剂。

近年来，临床主要采用糖皮质激素配合环磷酰胺为代表的细胞毒性药物治疗狼疮性肾炎，该治疗方案可抑制特异性抗原刺激淋巴细胞的母细胞转化和补体活性，起到控制狼疮活动，阻止肾脏病变进展的作用。但长期大剂量使用环磷酰胺易导致细胞毒性，诱发性腺抑制等不良反应，且一旦停药极易复发，严重影响患者的生活质量。目前，使用多种免疫抑制剂针对多个靶点的联合疗法已成为治疗狼疮性肾炎的新趋势，多项研究表明，该方案能够减少单一药物引起的毒副反应，亦可发挥药物协同作用，起到抗炎、抗淋巴细胞增殖等多靶点免疫抑制效应[6-7]。霉酚酸酯为选择性抑制嘌呤合成的药物，可通过抑制嘌呤代谢途径中的次黄嘌呤单核苷酸脱氧酶，实现阻碍细胞增殖的作用，亦能够抑制细胞黏附分子的合成，限制淋巴细胞、内皮细胞间的黏附，起到抗炎、抗纤维化效果。此外，该药物还可负向调控机体自身抗体的产生，减少肾小球内皮下免疫复合物的沉积及细胞浸润，并通过抑制内皮细胞增殖，抑制肾小球增生性病变和血管损伤，从而避免病情进一步加重。本研究结果显示，观察组总缓解率及ALB水平均明显高于对照组，SLEDAI评分、24 h尿蛋白定量均明显低于对照组，说明霉酚酸酯联合环磷酰胺多靶点疗法可产生协同效应，共同对疾病转归产生积极作用。有文献指出，细胞免疫在免疫应答中扮演了重要角色，而T淋巴细胞亚群的变化基本可反映细胞免疫状况[8]。本研究中，治疗后观察组CD3＋、CD8＋明显低于对照组，CD4＋明显高于对照组，提示联合治疗能够明显增加患者自身免疫能力。此外，本研究对治疗期间用药安全性观察发现，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，且均未出现严重不良反应，提示该治疗方案并未增加不良反应，安全可靠。

综上所述，霉酚酸酯联合环磷酰胺治疗狼疮性肾炎疗效显著，可有效改善患者病情及免疫状态，且安全性较高。但本研究由于时间、样本数有限，有关该方案治疗狼疮性肾炎的有效性仍需循证医学加以证实。