一项多中心、随机、双盲、平行对照临床研究——评价酒石酸美托洛尔片联合通脉养心丸治疗室性早搏的有效性和安全性

孙希鹏 诸国华 罗鸿宇 刘荣坤 杨 峥 李 静 徐津鹏 耿 彤 张恺骅 华 琦*

(1. 首都医科大学宣武医院心脏内科，北京 100053；2. 首都医科大学宣武医院老年综合科，北京 100053; 3.中新药业)

室性早搏是心律失常疾病中较常见的一种，其以发病时伴有心慌、胸闷、头晕、乏力等症状及心电图的反复变化为特点，故容易被诊断，但其治疗及评价预后则较难，在某些情况下，室性早搏可以演变成致命性快速性的室性心律失常，危及患者的生命[1]。目前抗心律失常的西药虽然有不少种类，但是多数效果不理想，而且不良反应明显[2]；近些年来抗心律失常的非药物治疗技术也越来越成熟，射频消融术通过选择性的切断折返激动通路可以根治顽固性的室上性和室性心律失常[3]，而植入型心律转复除颤器的应用又使高危室性心动过速的猝死率大大降低[4]，但这些非药物治疗只是用于一部分人且价格昂贵，大多数患者还是需要药物治疗。因此探寻治疗心律失常室性早搏低毒高效的药物，具有重要的临床意义。

中国医学中虽无相应的病名与心律失常相对应，但从其症状及发病情况当属于“胸痹”、“心悸”、“怔忡”、“心动悸”等证范畴。很多医家认为心律失常当为本虚标实证，其本为气血不足，阴阳亏虚，其标是气滞、血瘀、水饮，临床表现多为虚实夹杂。根据众医家多年的临床实践和相关文献[5-6]报道，中医药治疗室性早搏临床疗效确切，经验丰富，应用广泛。通脉养心丸由地黄、鸡血藤、制何首乌、阿胶、麦冬、龟甲(醋制)、党参、桂枝、大枣、五味子、甘草组成，具有益气养阴，通脉止痛的作用，临床用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)心绞痛及心律不齐之气阴两虚证，症见胸痛、胸闷、心悸、气短、脉结代[7-8]。为了深入探究中西药结合在室性早搏临床治疗中的应用价值，本文选择2014年1月至2015年8月由首都医科大学宣武医院牵头，由20家医院共同参与治疗的584例室性早搏患者为研究对象，进行多中心、随机、双盲、平行对照临床研究，相关报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究为多中心、随机、双盲、平行对照临床研究，由首都医科大学宣武医院华琦教授牵头，经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准(伦理批件号：临药审2013019)，中国医科大学附属盛京医院、河北省人民医院、天津市胸科医院、首都医科大学附属北京潞河医院、首都医科大学大兴医院、北京中医药大学东直门医院东区、延边大学附属医院、中山大学附属第一医院、山东大学齐鲁医院、第四军医大学西京医院、北京大学首钢医院、北京市上地医院、哈尔滨市第二医院、辽宁省人民医院、北京平谷区中医医院、北京市昌平区中医医院、大庆市人民医院、西安市中医医院、解放军第二五二医院、河北省第七人民医院等20家医院共同参与，所有患者均已签署知情同意书。

入选标准：18～75周岁，男女不限；室性早搏Lown分级在Ⅱ～Ⅳ-A级之间(包括Ⅱ、Ⅳ-A级)；冠心病合并室性早搏或非器质性心脏病患者的室性早搏，3 000次/24 h<早搏次数<30 000次/24 h；美国纽约心脏病学会心功能分级(New York Heart Association， NYHA)I或II级，射血分数(ejection fraction， EF)≥45%；自愿参加本临床试验，能理解和签署知情同意书。排除标准：合并缓慢心律失常(<50次/min)，包括病窦综合征及房室传导阻滞(二度或三度房室阻滞)者；持续性室性心动过速、非持续性室性心动过速以及持续性心房颤动者；病情严重需应用其他抗心律失常药物治疗者；由药物、电解质紊乱或酸碱平衡失调等因素引起的心律失常者；未能控制的高血压，如3级高血压或属高危以上，或严重低血压者；未能控制的糖尿病患者；肝肾功能检查中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)或门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase， AST)超过正常参考值上限1.5倍，尿素氮超过正常参考值上限1.2倍，血肌酐超过正常参考值上限者；严重呼吸功能障碍或哮喘者；原发性造血系统疾病、其他系统疾病(如甲状腺功能亢进等)、末梢循环灌注不良、严重周围血管疾病及病因不明导致的室性早搏；过敏体质者、精神病患者、大量饮酒、吸烟者；妊娠或哺乳期妇女；正在服用β-受体阻滞剂或有β-受体阻滞剂禁忌证者；近3个月内曾参加其他临床试验者；研究者认为不适宜入组者。

最终纳入本研究的室性早搏患者584例，采用随机数字表按1∶1的比例将其分为2组：试验组和对照组。

1.2 治疗方法

试验组：酒石酸美托洛尔片+通脉养心丸，服药方法：酒石酸美托洛尔片：1片/次，2次/d；通脉养心丸：40丸/次，2次/d，餐后口服；疗程为8周。

对照组：酒石酸美托洛尔片+通脉养心丸模拟剂，服药方法：酒石酸美托洛尔片：1片/次，2次/d；通脉养心丸模拟剂：40丸/次，2次/d，餐后口服；疗程为8周。

酒石酸美托洛尔片(国药准字H32025391)：规格：25 mg/片，由阿斯利康制药有限公司生产；通脉养心丸(国药准字Z12020589)：规格：每10丸质量1 g，由天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂生产；通脉养心丸模拟剂：不含活性成分，规格：每10丸质量1 g，由天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂生产。

1.3 观察指标

有效性指标：服药前、服药4周后、服药8周后分别行24 h动态心电图检查，观察室性早搏的次数疗效改善情况以及室性早搏的次数疗效有效率。24 h动态心电图：室性早搏、心总搏数、最高心率、最低心率、平均心率、房性早搏。临床控制：室性早搏次数较治疗前减少≥90%以上；显效：室性早搏次数较治疗前减少≥70%～<90%；有效：室性早搏次数较治疗前减少≥50%～<70%；无效：室性早搏次数较治疗前减少<50%。

安全性指标：服药4周后和8周后分别记录不良事件和不良反应的发生率。不良事件是指发生在使用某种药物的患者或临床研究对象身上的任何一件不利的医疗事件，它与此种治疗不一定有因果关系。不良反应则可能与所用药物相关。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.3统计软件进行统计，连续变量计算其例数、均值、标准差、中位数、四分位数间距；计数和等级资料计算频数及构成比；推断性统计结果(P值)作为描述性结果列出。室性早搏的次数疗效：以室性早搏次数作为协变量，用协方差(ANCOVA)分析来确定组间差异性；室性早搏的次数疗效有效率采用CMH卡方比较组间差异。所有的统计检验均采用双侧检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料

本试验计划入组584例，实际入组受试者584例，其中试验组(A组)入组292例，纳入符合方案集(per protocol set， PPS)分析259例，全分析集(full analysis set， FAS)和安全数据集(safety set， SS)分析292例，对照组(B组)入组292例，纳入PPS分析260例，FAS和SS分析292例。入组时两组患者的年龄、性别、民族、身高、体质量、生命体征、过敏史、伴随疾病、病例来源等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。基线24 h室性早搏次数，两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。两组基线数据具有可比性，详见表1。

表1 临床基线资料Tab.1 Baseline clinic characteristics

2.2 用药依从性与合并用药分析

使用通脉养心丸试验组的依从性为99.3%，对照组的依从性为99.3%，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。使用酒石酸美托洛尔，试验组的依从性为98.6%，对照组的依从性为98.3%，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。试验组合并用药使用率37.0%，对照组合并用药使用率36.3%，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

2.3 室性早搏次数疗效改善情况

治疗8周后，试验组早搏次数下降4 537次，下降率为(63 ± 53)%，对照组早搏次数下降3 013次，下降率为(42±64)%，两组室性早搏次数比较差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。历时性分析结果显示，早搏次数的下降在治疗4周后，两组间的差异趋势越来越明显，8周差异有统计学意义(图1)。

表2 用药依从性与合并用药分析Tab.2 Analysis of medication compliance and combination therapy

表3 室性早搏次数疗效改善情况Tab.3 The improvement of premature ventricular contraction

图1 室性早搏次数-历时性分析Fig.1 Number of premature ventricular contraction: results of diachronic analysis

2.4 室性早搏的次数疗效有效率

治疗8周后室性早搏次数综合疗效，试验组临床控制率为31.5%(92/292)，总显效率为55.8%(163/292)，总有效率为76.4%(223/292)；对照组临床控制率为18.8%(55/292)，总显效率为34.2%(100/292)，总有效率为51.4%(150/292)，两组临床控制率、总显效率和总有效率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

2.5 不良事件及不良反应发生情况

通脉养心丸的常见不良反应为轻度的胃脘不适和胃肠胀气。酒石酸美托洛尔片的常见不良反应为疲劳、头痛、头晕、肢端发冷、心动过缓、心悸、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和便秘，上述大部分反应属轻、中度，一般无需特殊处理，停药后会逐渐恢复，必要时临床上采取对症措施。试验期间共发生不良事件76例，试验组发生不良事件37例，不良事件发生率为12.7%，其中3例判断为不良反应，不良反应发生率为1.0%；对照组发生不良事件39例，不良事件发生率为13.4%，其中7例判断为不良反应，不良反应发生率为2.4%，两组不良事件和不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验期间未发生严重不良事件，详见表5。

表4 室性早搏的次数疗效有效率Tab.4 The efficacy of premature ventricular contraction

*P<0.05vscontrol group.

表5 两组不良事件及不良反应发生情况Tab.5 The incidence of adverse events and adverse reactions between the two groups n(%)

3 讨论

室性早搏是心律失常疾病中较常见的一种，尤其多见于冠心病、心肌病、高血压性心脏病、风湿性心脏病与二尖瓣脱垂等器质性心脏病患者，其以发病时伴有心慌、胸闷、头晕、乏力等症状及心电图的反复变化为特点，故容易被诊断，但其治疗及评价预后则较难，严重时可影响患者血流动力学稳定，甚至引起猝死，据统计[9-10]，在心源性猝死的患者中，恶性室性心律失常的发生率高达62%～80%。目前临床上常用的抗心律失常药物如普罗帕酮、胺碘酮、美西律等对患者的肝肾功能和甲状腺功能都有不同程度的影响，并有可能导致新的心律失常[11-12]。因此，积极寻找低毒高效治疗室性早搏的药物，提高患者的生活质量，具有重要的临床意义。

虽然中医学中并没有室性早搏的相关记载，但根据其临床特点，室性早搏可归属于中医“心悸”范畴。由于中医药能从“整体出发、辨证施治”，逐渐受到了医学界的重视；随着药理学研究的不断进展，发现中医药具有多种心脏离子通道的调节作用，能够多靶点作用于室性早搏患者，中医药在治疗室性早搏方面表现出一定的优势。近年来，根据中医典籍记载，多种经方验方如炙甘草汤[13]、养心汤[14]、生脉散[15]、葛根虎杖汤[16]、血府逐瘀汤[17]、芪桂消早汤[18]等用于治疗室性早搏，抗心律失常效果显著。而根据中医药学研制的中成药也广泛应用于室性早搏的临床治疗，如通心络胶囊[19]、参松养心胶囊[20]、稳心颗粒[21]、天王补心丹[22]等，在治疗室性早搏方面取得了显著的疗效，突出了中医药治疗室性早搏的特点，从而有效地指导中医药对室性早搏的临证治疗，为临床中运用中医思维辩证论治及中医中药治疗室性早搏提供了理论依据。

酒石酸美托洛尔片是心脏选择性β-受体阻滞药，通过降低或阻断交感神经对心脏的作用来实现，还可以通过抑制房室传导而减慢室上性快速心律失常的心室率；临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺功能亢进、心脏神经官能症等[23-26]。通脉养心丸是研究者结合多年临床实践经验研发而成的中成药，该药由地黄、鸡血藤、制何首乌、阿胶、麦冬、龟甲(醋制)、党参、桂枝、大枣、五味子、甘草组成，具有益气养阴，通脉止痛的作用，临床用于冠心病心绞痛及心律不齐之气阴两虚证，症见胸痛、胸闷、心悸、气短、脉结代[27]。前期进行的治疗证属气阴两虚冠心病心绞痛、室性早搏的相关试验研究[28-30]提示通脉养心丸的总体疗效及中医单项症状(胸闷、心悸、气短、乏力、头晕及口干)的改善情况均优于对照组，显示出通脉养心丸在治疗心律失常方面的潜在优势；基于此，设计本研究旨在进一步探索中西药结合在治疗室性早搏上的有效性。

本研究共纳入签署知情同意书的受试者584例，在纳入的584例受试者中，其中试验组完成试验292例，对照组292例。两组在年龄、性别、民族、身高、体质量、生命体征、过敏史、伴随疾病、病例来源等重要基线数据方面相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有较好的可比性。从基线室性早搏次数上看，两组比较差异无统计学意义。两组基线情况分布较均衡，具有可比性。用药依从性方面,整个试验过程中两组均达到80%以上的药物使用依从率。试验结果显示，早搏次数疗效改善方面，治疗8周后，试验组的室性早搏次数较基线的下降情况优于对照组。历时性分析结果显示，早搏次数的下降在治疗4周后，两组间的差异趋势越来越明显，8周时差异有统计学意义。早搏次数疗效有效率方面，治疗8周后两组间差异有统计学意义(P<0.05)，试验组总有效率为76.4%，对照组总有效率为51.4%。此结果与既往研究[31-32]报道的结果相比偏低，可能与本试验样本量较少有关，但都体现了试验组优于对照组的趋势。两组不良事件和不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；试验期间未发生严重不良事件。

既往研究往往局限于酒石酸美托洛尔片或通脉养心丸单药治疗室性早搏，而本研究创造性地将酒石酸美托洛尔片联合通脉养心丸应用于室性早搏的治疗中，发现能显著改善治疗后的早搏数，提高治疗后的临床效果。而且本研究为多中心、随机、双盲、平行对照临床研究，入选样本量大，在一定程度上减少了相关偏倚，尽可能反映临床治疗过程中的有效性。通脉养心丸是在张仲景的经方炙甘草汤的基础上研制而成，方中所含的甘草、地黄同用具有益气养阴之效，是针对心悸而设；党参、制何首乌、五味子以及麦冬则对甘草、地黄有辅助作用，同用发挥益气滋阴之效；阿胶、龟甲和鸡血藤能通脉止痛，滋养阴血；桂枝、大枣则温通经脉，同时对方中诸药具有调和作用。本方温阳不燥、滋阴不腻、养血不滞，诸药合用共同发挥阴血足、血脉充的作用，同时阳气复、心脉通，使气血充沛、血脉通畅，从而达到悸定、脉复的效果。

综上所述，酒石酸美托洛尔片联合通脉养心丸对室性早搏的治疗作用显著，能明显减少患者的室性早搏次数。