厄洛替尼联合卡博替尼致紫癜型药疹合并急性心肌梗死1例

李 涛，贾立静，张 娟，胡 毅

1中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科 全军肿瘤学重点实验室肿瘤靶向治疗和抗体药物教育部重点实验室，北京 1008532中国人民解放军总医院 解放军医学院研究生院，北京 1008533中国人民解放军总医院第一医学中心急诊科，北京 100853

随着多靶点抗肿瘤药物作用范围的更加全面和广泛，其不良反应较单一靶点的药物有所增加。两种及以上靶向药物的联用在临床应用中存在较大的风险和不确定性，现报道厄洛替尼联合卡博替尼所致急性毒性反应1例。

临床资料

一般资料患者男，60岁，汉族，2015年因“右侧肢体体力减弱1个月伴加重1周”就诊于我院神经外科，行右侧中央区占位性病变切除术，术后恢复良好，病理提示肺腺癌脑转移，基因检测未见明确靶点。患者出院后未规范抗肿瘤治疗。既往高血压病史20余年，规律口服硝苯地平控释片30 mg，每日1次。否认肝炎、糖尿病、冠心病、皮肤病等慢性病和传染病史，否认食物药物过敏史。吸烟史40余年，15支/日，已戒烟半年，否认饮酒史和传染病及家族遗传病史。2018年5月，复查发现右肺部肿瘤病灶较前明显进展，遂开始口服厄洛替尼和卡博替尼(XL184)并自行设定了服用方法：以3 d为1个服药周期，共服用3周期。厄洛替尼150 mg第1～3天，卡博替尼50 mg第3天。患者服药后第6天(第2周期末)四肢出现少量散发红色皮疹，尤以下肢多见，未予重视，继续服用。服药第9天(第3周期末)出现间歇性发热，体温最高39.7 ℃，伴意识不清、嗜睡和胸闷憋气症状，躯干四肢出现大面积片状红色瘀斑。当地医院对症处理后未见好转后转至本院，急诊科以“发热伴全身瘀斑”收入抢救间。

入院查体体温38.7 ℃、心率 119次/min、呼吸 20次/ min、血压 117/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、血氧饱和度86%。意识模糊，但呼之能应，不能言语交流，精神差，张口呼吸，查体无法配合。全身皮肤见大面积暗紫红色瘀斑，压之不褪色，双上肢伸侧少量针尖样淡黄色脓疱(图1)，未累及头面颈部、手掌和脚掌部位的皮肤，无水疱、血疱、糜烂，黏膜未受累。双侧瞳孔等大等圆，但直接和间接对光反射迟钝，右肺上叶未闻及呼吸音，双肺听诊可闻及双相湿罗音，心脏听诊未闻及明显异常。腹软，未触及明显压痛及反跳痛，双下肢可触及凹陷性水肿，病理反射未引出。

图1累及四肢的广泛皮损

Fig1Extensive skin lesions involving limbs

辅助检查血常规：红细胞计数2.96×1012/L，血红蛋白测定86 g/L，白细胞计数45.56×109/L，中性粒细胞百分比0.91。生化及心肌损伤五项：天冬氨酸氨基转移酶104.6 U/L，γ-谷氨酰转肽酶77.5 U/L，总蛋白54.7 g/L，血清白蛋白23.4 g/L，尿素38.97 mmol/L，肌酐216.4 μmol/L，血清尿酸644.4 μmol/L，肌酸激酶1295 U/L，肌酸激酶同工酶定量64.9 ng/ml，乳酸脱氢酶1393 U/L，肌红蛋白944.9 ng/ml，肌钙蛋白19.8 ng/ml，脑利钠肽前体10 490 pg/ml，D-二聚体10.86 μg/ml，白细胞介素-6 1278 pg/ml，降钙素原 20.23 ng/ml，血糖14.0 mmol/L，直接胆红素17.1 μmol/L，余项未见异常。凝血四项、呼吸道病原九项未见异常。动脉血气分析：pH 7.37，氧分压测定56 mmHg，二氧化碳分压测定24 mmHg，氧饱和度测定88%，碱剩余-10.2 mmol/L，红细胞外碱剩余-11.4 mmol/L，实际碳酸氢根13.9 mmol/L，标准碳酸氢根 16.8 mmol/L，乳酸1.2 mmol/L，余未见异常。

心电图窦性心动过速，V2、V3、V4、V5见广泛ST段弓背型抬高(图2)。床旁超声：左心室舒张功能减低，未见心包积液，肝内多发占位，最大为4.7 cm×3.3 cm×4.3 cm，结合病史考虑转移癌。双肾、双下肢动静脉超声未见异常。胸部CT平扫：右肺上叶中央型肺癌并纵膈淋巴结转移，双肺广泛炎性病变，右侧胸腔积液伴下肺膨胀不全(图3)。头颅CT平扫：左顶部术后改变，脑内多发缺血灶。

入院诊断和治疗结合病史及相关检查，诊断为：(1)发热伴全身瘀斑原因待查；(2)急性(前壁)心肌梗死 心力衰竭(Killip Ⅳ级)；(3)紫癜型药疹；(4)Ⅰ型呼吸衰竭合并代谢性酸中毒(代偿期)；(5)右肺腺癌(cT4NxM1c，Ⅳ期)脑转移灶切除术后肝转移，全身多发淋巴结转移，右侧胸腔积液伴下肺膨胀不全；(6)肺部感染伴间质性肺炎不除外；(7)急性肝肾功能不全；(8)低蛋白血症；(9)贫血；(10)高血压病。因患者家属拒绝有创性和侵入性操作，故入院后给予持续面罩吸氧、抗感染、抗休克、补液和改善循环、激素冲击等对症支持治疗。患者于入院后第2天因呼吸循环衰竭死亡。

讨 论

厄洛替尼是特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，单药适用于既往接受过至少1个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer，NSCLC)或用于经4周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移非小细胞肺癌患者的维持治疗[1]。其常见的不良反应是皮疹和腹泻，出现皮疹的中位数为8 d，且66%的皮疹发生于服药2周内[2]。据美国国立癌症研究所通用毒性反应标准Ⅲ级及以上皮疹的发生率为6%。既往已有大疱性、水泡性和剥脱性皮肤改变的报道，包括非常罕见的Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症[3- 4]。关于EGFR抑制剂引起皮肤毒性的机制尚不明确，目前认为EGFR在表皮的多种细胞成分中有表达，如角质形成细胞、皮脂腺、毛囊上皮，主要是促进表皮生长、抑制分化、防止紫外线损伤、抑制炎症等作用[5]。EGFR-TKI药物主要是通过细胞免疫，进而产生抑制作用、炎症作用、免疫反应等方式限制或阻止进而引起皮肤毒性[6- 8]。此外，罕见且严重的肺毒性、肝毒性、肾毒性和消化道毒性亦有病例报道[3- 4，9]。

图2入院心电图

Fig2Electrocardiography at admission

A.肺窗；B.纵膈窗

A.lung window；B.mediastinal window

图3患者胸部CT提示间质性肺炎可能

Fig3Chest CT suggests the possibility of interstitial pneumonia

卡博替尼是多种络氨酸激酶受体的拮抗剂，同时也是多靶点的分子靶向药，主要作用靶点有：血管内皮生成因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)1、VEGFR- 2、VEGFR- 3、肝细胞生长因子受体、干细胞生长因子受体、络氨酸激酶受体及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2，其具有抑制肿瘤生长、减少转移并抑制肿瘤血管新生等作用，被称为“抗癌多面手”[10]。美国食品药品监督管理局已批准其用于转移性甲状腺髓样癌和晚期肾细胞癌[11- 13]。

研究表明EGFR-TKI药物因获得性耐药的二次突变(如T790M突变)和旁路信号通路(如VEGF和肝细胞生长因子受体)的出现，而使其临床应用的平均无进展生存期低于12个月[14- 16]。理论假设通过双通道(如VEGF和EGFR)的抑制，可延缓肿瘤对EGFR-TKI药物的耐药[17- 18]。故基于这种假设并通过临床前期模型验证，有了卡博替尼和厄洛替尼双靶联用的一系列临床研究，并取得了一定的效果[19- 22]。厄洛替尼单药或联合卡博替尼的Ⅰb/Ⅱ期临床试验(NCT00596648)明确了卡博替尼联合厄洛替尼双靶治疗的规范服用方法：卡博替尼100 mg和厄洛替尼50 mg 每日1次或卡博替尼40 mg和厄洛替尼150 mg 每日1次的组合模式，双药联合组中，腹泻(85%)是最常见的剂量限制性毒性和不良反应，此外，还包括疲劳、恶心、食欲减退、高血压等。单药卡博替尼组有2例出现非致命性的出血性脑卒中。双药联合组中有小肠穿孔、致命性的颅内出血和脑缺血发作的报道[23]。临床试验ECOG-ACRIN 1512结果表明，卡博替尼联合厄洛替尼的双药联用较单药厄洛替尼或单药卡博替尼，在二线及以后的EGFR野生型NSCLC患者中，无进展生存期分别为4.7、4.3和1.8个月，且差异有统计学意义；安全性方面，出现Ⅲ级以上不良反应中最多的依次是腹泻、疲劳、恶心、高血压等；单药卡博替尼组有非致命性颅内出血和呼吸衰竭而死亡的病例报告，双药联合组出现血栓栓塞事件和间质性肺病而死亡的病例[24]。

该患者既往一般身体状况尚可，仅规律口服降压药，未有皮肤病史，也未明确有心脏、肝脏和肾脏疾患。患者虽然口服靶向药物前未行实验室相关检查，但结合其开始用药和用药的时间跨度、既往已知靶向药的不良反应报道和入院后的相关检查，无法单纯用疾病的客观进展，合理解释其短时间内神志和意识丧失、身体状况迅速恶化、大面积皮损和肝肾功能异常的现象，故认为此次未遵医嘱用药与皮损和肝肾功能不全有很大关联性。此外，依据实验室和影像学评估，双肺的广泛炎性病变尚不能排除靶向药物所致间质性肺炎的可能。心电图意外发现V2-V4导联广泛ST抬高并结合心肌酶综合判断有急性心肌梗死的可能。这与其既往长期吸烟史和高血压病史有一定关联。但既往厄洛替尼在临床试验中有心肌梗死和心肌缺血的报道，甚至有死亡的个案报道[3]，卡博替尼亦有心脏毒性的报道[24]，故在这种情况下不能排除靶向药物的心脏毒性反应。

如今越来越多的靶向药物研发成功和上市，临床试验中难以全面观察到的不良反应和毒性反应会随着临床应用逐步被发现。综上，临床医师应充分掌握已知靶向药物不良反应和毒性的种类和反应程度，及联用后可能带来的风险和潜在毒性。对药物是否适宜联用，以及剂量、时间应在有充足循证医学证据支持的情况下，因人而异审慎决定。此外，还需充分告知患者抗肿瘤规范化用药的重要性，不可因病随意、盲目地使用靶向药物，提高其用药的依从性。