温阳活血泄浊法对早期糖尿病肾病 MCP-1、TGF-β1的影响

陈丽兰　张学宏　秦棱　简小兵

摘要：目的 探討以温阳活血泄浊法为代表的芪丹饮联合糖肾灌肠方灌肠治疗早期糖尿病肾病的临床疗效及可能的作用机制。方法 将40例早期糖尿病肾病患者随机分为治疗组和对照组。2组均采用以缬沙坦胶囊80 mg qd为基础的西医综合治疗方案，治疗组在此基础上服用芪丹饮，并予糖肾灌肠方灌肠。芪丹饮1剂/d，每次150mL早晚各服1次;糖肾灌肠方100 mL保留灌肠，灌肠后保留2 h以上，1次/d;2组疗程均为12周。观察治疗前后患者血糖，糖化血红蛋白，MCP-1，TGF-β1及UACR，CysC的变化。结果 2组患者空腹血糖、餐后2h血糖、HBA1C治疗前后组内比较均有显著下降（P<0.01），但治疗后组间比较无统计学差异（P>0.05）。2组中医症状积分治疗前后组内比较均有显著下降，同时治疗组中医症状积分降低幅度优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组UAER、CysC均改善（P<0.05），但治疗组较对照组改善更显著（P<0.01）。治疗后2组MCP-1，TGF-β1均明显下降（P<0.05），但治疗组较对照组下降更显著（P<0.05）。结论 温阳活血泄浊法可降低早期糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率，延缓肾脏损伤，其作用机制可能与抑制炎症反应有关。

关键词：温阳活血泄浊法;早期糖尿病肾病;炎症因子

中图分类号R692 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2019）05-0022-05

【Abstract】Objective： To study the clinical effect and possible mechanism of Qidan Decoction represented by Wenyang Huoxue Xiezhuo Method combined with diabetic clysis on the treatment of early diabetic nephropathy patients. Methods： 40 patients with early diabetic nephropathy were randomly divided into a treatment group and a control group. The two groups were treated with comprehensive treatment of western medicine based on valsartan capsule 80mg qd. The treatment group took Qidan Decoction on the basis of western medicine and was given the diabetic clysis， Qidan decoction 1 dose/d， each time 150mL， one time each morning and evening， diabetic clysis 100mL keeping for more than 2 h after diabetic clysis， 1 time/d. The treatments of the 2 groups were 12 weeks. The changes of blood glucose， glycosylated hemoglobin， MCP-1， TGF-β1， UACR and CysC were observed before and after treatment. Results： The fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， and HBA1C of the two groups were significantly decreased after treatment （P<0.01）， but there was no significant difference between the two groups （P>0.05）. The scores of TCM symptom scores in the two groups were significantly lower than those before the treatment， but the reducing extent of the treatment group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the UAER and CysC of the two groups were improved （P<0.05）， but the treatment group was more significant than the control group （P<0.01）. After treatment， the levels of MCP-1 and TGF-β1 in the two groups were significantly decreased （P<0.05）， but the treatment group was more significant than the control group （P<0.05）. Conclusion： Wenyang Huoxue Xiezhuo method can reduce urinary albumin excretion rate and delay renal damage in patients with early diabetic nephropathy， and its mechanism may be related to inhibition of inflammatory response.

【Key words】Wenyang Huoxue Xiezhuo method， early diabetic nephropathy， inflammatory factor

糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，具有患病率高、危害性大、可防难治的特点，DN的发病机制尚未完全阐明。越来越多的证据表明，炎症可能是DN早期的病理生理改变，是肾脏纤维化发生发展的启动机制之一，其中炎症因子在DN炎症反应中起重要作用[1]。目前国内学者对早期糖尿病肾病的中医药研究较少，从“温阳活血泄浊”论治者更少。笔者前期的研究已证实芪丹饮治疗糖尿病肾病有较好临床疗效，在此基础上进一步观察以温阳活血泄浊法为代表的芪丹饮联合糖肾灌肠方灌肠治疗早期糖尿病肾病的临床疗效及其对炎症因子MCP-1、TGF-β1的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院从2018年1月—2018年9月收治的住院或门诊病人40例，随机分为2组，治疗组20例（研究过程中脱落1例），对照组20例，2组患者资料在性别、年龄、病程等方面无显著差异，具有可比性。纳入标准：①符合 2006 年中华中医药学会发布的《糖尿病中医防治指南》糖尿病肾病“脾肾阳虚”证候表现者。主症：神疲乏力、咽干口燥，腰膝酸软，小便频数或尿量减少，泡沫多。次症：头晕眼花，心悸失眠，面浮肢肿，大便不通或大便干稀不调或五更泻。舌脉：舌质淡，苔白，脉沉细。②符合美国ADA关于早期糖尿病肾病诊断标准，随机尿UACR30-300 mg/g，2次达到诊断标准即可。③年龄在18～70岁的住院和门诊患者，患者签署知情同意书。排除标准：①合并原发性及其他继发性肾脏病者;②严重心功能不全、肝功能异常、造血系统等原发性疾病者;③近期有糖尿病酮症酸中毒、乳酸酸中毒史者;④处于感染急性期;⑤原发糖尿病类型为1型糖尿病患者;⑥符合纳入标准但未按规定完成疗程，无法判断疗效或资料不全影响疗法或安全判定者。

1.2 治疗方法 2组均行糖尿病及优质低蛋白饮食，进行糖尿病教育，控制血糖，使 FBG≤7 mmol/L，2 hBG≤10 mmol/L，血压控制目标为<130/80 mmHg，血压未达标可联用钙通道阻滞剂类降压药。对照组：服用缬沙坦胶囊80mg，1次/d，（代文，诺华制药），共治疗12 周。治疗组：在对照组基础上服用芪丹饮，并予糖肾灌肠方灌肠。芪丹饮药物组成：黄芪15 g，党参15 g，熟附子6 g，熟地黄15 g，山萸肉10 g，丹参30 g，益母草30 g，玉米须15 g，大黄10 g，白花蛇舌草15 g。每天1剂，由本院煎药室高压浓缩煎煮150 mL药液，每次1袋，1天2次，温服。糖肾灌肠方：生大黄30 g，生牡蛎30 g，蒲公英30 g，厚朴30 g，100 mL保留灌肠，灌肠后保留 2 h以上，1 次/d，治疗12周。

1.3 观察指标 用药过程中观察有无皮疹等过敏反应;监测血常规、肝肾功能及血钾（ALT、AST、Cr、K+）。观察治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白（HbAlc）、尿微量白蛋白/cr（UACR）、血清胱抑素（CysC）及单核细胞趋化蛋白（MCP-1），转化生长因子（TGF-β1）等指标变化。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 22.0统计软件进行处理。计量资料用（x±s）来表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两个独立样本t检验。计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05代表差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后生化指标比较 如表1所示：2组FBG，2hBG，HbAlC治疗前后自身比较有显著下降，P<0.01;2组治疗后比较，P>0.05，差异无统计学意义。说明芪丹饮联合糖肾灌肠方灌肠治疗无明显降血糖作用。

2.2 2组治疗前后中医症状改善比较 如表2所示：2组中医症状积分治疗前后组内比较均有显著下降，差异有统计学意义（P<0.01）。2组治疗后中医症状积分降低幅度有统计学意义（P<0.05），表明温阳活血泄浊法及缬沙坦均可有效改善中医症状，提高生活质量，且联合使用芪丹饮及糖肾灌肠方灌肠治疗的治疗组优于单纯使用缬沙坦的对照组。

2.3 2组治疗前后肾功能指标比较 如表3所示：2组UACR、sCysC治疗前后组内比较均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治療后治疗组与对照组比较有显著下降（P<0.01），表明治疗组及对照组均可有效减少尿白蛋白排出，改善肾功能，联合使用芪丹饮及糖肾灌肠方灌肠治疗的治疗组减少尿蛋白排泄的功效优于单纯使用缬沙坦的对照组。

2.4 2组治疗前后炎症因子指标比较 如表4所示：2组MCP-1，TGF-β1治疗前后均有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组与对照组比较改善更显著（P<0.05），表明芪丹饮联合糖肾灌肠方灌肠治疗可更显著降低DN患者炎症因子水平。

2.5 安全性监测 治疗12周期间，所有患者未发生严重不良反应。2组在治疗前后观察三大常规、肝肾功能等指标未发现明显异常变化。其中治疗组有1例患者喝中药出现轻微恶心呕吐，不能坚持中药调理和灌肠，予以剔除。其余未发现不良反应。表明2组在治疗早期糖尿病肾病安全性较高。

3 讨论

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者全身微血管病变所导致的肾脏疾病，而微量白蛋白尿是DN早期的症状，肾小球肥大、肾小球系膜基质增多和肾小球基底膜增厚为其病理学特征性表现，导致肾间质纤维化、肾小球硬化改变。血清胱抑素C为小分子蛋白质，由肾小球基底膜滤过，近端肾小管全部重吸收并迅速分解代谢，不受炎症、饮食、性别、肿瘤等因素影响，可以反映肾小球滤过率，与肾功能损害程度高度相关，且优于血肌酐。尿微量白蛋白排泄率（UAER）是诊断早期糖尿病肾病的重要指标。早期糖尿病肾病出现血清胱抑素C、尿微量白蛋白排泄率水平升高，已证实存在肾小球滤过以及肾小管重吸收功能损害。通过此次研究得出：2组治疗后，血糖水平改善，但2组血糖降幅无显著差异;2组在中医症状积分、UAER、SCysC下降存在统计学差异，提示以温阳活血泄浊法为代表的芪丹饮联合糖肾灌肠方灌肠治疗显著改善早期糖尿病肾病患者生活质量，同时降低UAER及血清CysC水平，在保护肾脏功能方面取得较为显著效果。

糖尿病肾病是一种慢性的免疫系统介导的血管炎症反应，炎性反应在其发生发展中起着至关重要的作用[2]。其始动因素为机体代谢紊乱以及糖基化终末产物，两者通过诱导单核细胞对血管内皮黏附和浸润、刺激肾小球系膜细胞活化等不同途径，造成肾小球内皮损伤，促使释放炎症因子细胞，导致血管内皮细胞功能损伤、毛细血管痉挛和增加血小板活化程度，进一步损害肾脏功能。炎症因子的种类很多，转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是胶原大家族中与组织纤维化关系最密切的细胞因子，其在炎症诱发DN中起了关键作用。TGF-β1既能刺激细胞外基质的分泌，又可以促进肾脏细胞的增殖，这亦是糖尿病肾病发生发展的生理病理学改变。TGF-β1介导活化多种下游炎性因子，参与肾脏纤维变性及免疫调节，减少产生肾脏细胞外基质降解酶，降低其活性，增加抑制蛋白酶活性物质，导致细胞外基质堆积，促进糖尿病肾病的发生发展[3]。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）作为一种单核细胞趋化因子，可以由多种细胞释放，这其中就包括肾小球细胞。高糖浓度可以明显刺激人类系膜细胞分泌MCP-1，糖基化终末产物可直接诱导人类系膜细胞分泌MCP-1，糖尿病患者血浆内的氧化脂蛋白可以明显刺激内皮细胞中MCP-1基因的表达。有研究表明，在人类重组TGF-β1存在时，肾小球间质中MCP-1水平升高，而MCP-1募集的巨噬细胞又可以刺激间质肌纤维母细胞，后者可以促进细胞外基质蛋白沉积，最终引起肾脏进展性间质纤维化。

中医方面，糖尿病肾病属祖国医学“消渴”、“水肿”、“尿浊”、“关格”等范畴，现代中医认为DN的中医命名为“消渴肾病”，这一中医命名2010年被全国科学技术名词审定委员会认可并正式收入到《中医药学名词》中。其病因多为先天禀赋不足、饮食失宜、情志不遂、外感六淫、脏腑虚损、失治误治等[4]，众多医家认为DN发于消渴病日久燥热伤津耗气，气阴两虚，阴损及阳，最终导致阴阳两虚。本虚标实为DN的基本病机特点。本课题组认为早期糖尿病肾病的病因病机是，消渴病久迁延，燥热伤津耗气，气阴两虚，阴损及阳，最终导致阴阳两虚，以脾肾阳虚为主，脾肾功能失常，湿浊不化，久蕴成毒，浊邪弥漫三焦，加速肾功能恶化，可见，脾肾阳虚，浊毒内蕴是糖尿病肾病的核心病机。因此治疗应以温阳活血泄浊为法，以芪丹饮联合糖肾灌肠方灌肠治疗。

芪丹饮方中用北黄芪、党参、熟附子为君药，补气兼温补脾肾，肾阳充则水得以化，阴寒去则水得以消，且能减少长时间应用大黄所导致的恶寒等副作用;熟地、山萸肉补肝肾之阴共为臣药，使阳从阴生，阴阳互根;佐以大黄，玉米须，白花蛇舌草利湿泄浊，使邪有出路;益母草、丹参活血化瘀。诸药合用，攻补兼施，温而不燥，全方共奏温补脾肾，泄浊化瘀，利湿活血之功。糖肾灌肠方通过肠道给药的途径，刺激肠道蠕动，使患者排便次数和量增加，促进代谢产物从肠道排出，达到胃肠道透析的作用。所拟方中大黄苦寒沉降，攻积排浊，活血化瘀，蒲公英清热解毒化湿，厚朴行气化湿温中;牡蛎软坚散结，收敛固涩。四药合用，共奏解毒泄浊之功。经现代药理学研究，温阳益气药如方中的熟附子有兴奋中枢神经、调节内分泌、促进免疫机能的作用，提高机体抗应激能力。北黄芪、党参、白花蛇舌草有调节免疫作用;玉米须、丹参俱可降血糖;丹参能改善微循环，抑制凝血，促进纤溶，降低血液黏稠度，抑制炎症反应;大黄可通过多种机制延缓慢性肾功能衰竭，实践证明，适当使用祛瘀药物如丹参、大黄荡涤直接破坏肾脏的病理产物，延缓肾功能恶化进程，能纠正自由基代谢紊乱，减少尿蛋白，提高疗效。

糖尿病肾病炎症学说类比中医整体观念、脏腑、气血津液等理论，具有诸多方面的结合点及一致性。陈莹莹等[5]研究认为：肥胖体型个体存在低度炎症，符合中医痰湿体质的特点。张红敏等[6]认为痰饮、瘀血是低度炎症的主要病理产物，痰淤互结是低度炎症的基本病理特征。朴春丽等[7]通过研究认为核转录因子的活性与肾小球系膜细胞的增殖和分泌炎症因子有关，炎症机制参与DN发展的过程，其中炎症因子起重要的作用。所以认为炎性因子也属中医“毒邪”范畴，毒邪凝滞，郁而化热，热毒灼伤气血津液，是糖尿病变证频发的病因。

综上所述，糖尿病肾病的发病机制错综复杂，目前研究认为炎症反应及免疫基质为糖尿病肾病发生发展的重要因素，中药复方芪丹饮联合糖肾灌肠方灌肠具有温补脾肾，泄浊化瘀，利湿活血功效，长期临床应用已证实其治疗脾肾阳虚型早期糖尿病肾病疗效显著。能较好地改善患者症状，提高生活质量;明显降低患者UACR、sCysC水平，改善肾脏功能;同时研究表明治疗后炎症因子MCP-1，TGF-β1水平明显降低，考虑肾功能改善机理可能与抑制炎症因子的释放，减少炎症细胞浸润有关。

參考文献：

[1]Lu is-Rodri guez D，Marti nez-Castelao A，Go rriz JL，et al.Pathophysiological role and therapeutic implications of inflammation in diabetic nephropathy[J].World J Diabetes，2012，3（1）：7-18.

[2]E1 Mesallamy HO，Ahmed HH，Bassyouni AA，et al.Clinical significance of inflammatory and fibrogenic cytokines in diabetic nephropathy[J].Clin Biochem，2012，23（3）：78-86.

[3]Elsherbiny NM，Abd EL Galil KH，Gabr MM，et al.Reno-protective effect of NECA in diabetic nephropathy：implicatiom of IL-18 and ICAM-1[J].Eur Cytokine New，2012，23（3）：78-86.

[4]马艳春，周波，宋立群，等.糖尿病肾病的病因病机学说及分脏分法辨治探述[J].中医药信息，2010，27（3）：127-130.

[5]陈莹莹，李敬林.2型糖尿病炎症学说的中医探讨[J].中医内科杂志，2012，26（12）：47-48.

[6]张红敏，谢春光，陈世伟.动脉粥样硬化、2型糖尿病等疾病发病学说中低度炎症的中医病理探讨[J].中医杂志，2005，46（2）：83-85.

[7]朴春丽，南红梅，姜吉吉.从炎症发病机制探讨中医治疗糖尿病肾病的思路与方法[J].中国中西医结合杂志，2005，25（4）：365-367.

（收稿日期：2019-01-03）