卡维地洛分别联合降压药对难治性高血压患者血压控制及内皮功能、炎症因子水平的影响

刘岩 安硕 王晓霞 张磊 杨宁辉

(1河南医学高等专科学校，河南 郑州 451191；2郑州大学第二附属医院)

高血压可引起患者心脑血管疾病，同时伴随心、肾、脑功能障碍，是导致老年人死亡的重要因素，如引发心力衰竭、猝死等〔1〕。高血压所致心脏功能障碍(心室重构、心力衰竭)是临床常见的症状，特别是难治性高血压，因此在选择抗血压药物的同时改善患者心脏功能刻不容缓〔2，3〕。卡维地洛可通过抗凋亡、抗氧化及抗炎作用改善心脏功能，拮抗过度激活的交感神经系统，抑制核因子(NF)-κB的活性，降低细胞因子转录，从而改善心室重塑，保护心肌细胞〔4〕。目前临床上对于抗压药物的选择种类繁多，血压波动与靶器官损害、内皮功能损坏及炎症反应状态有明显的相关性〔5，6〕，因此抗压效果的稳定性至关重要。常用的一线药物为厄贝沙坦、贝那普利、氨氯地平，三种抗压药物各具特点，如厄贝沙坦改善患者水钠潴留，改善肾脏功能，贝那普利还可延缓和逆转心室重构及改善血管内皮功能和心功能〔6，7〕。目前对于卡维地洛与各种抗血压药物的治疗效果文献报道并不多见，本文探讨卡维地洛分别联合厄贝沙坦、贝那普利、氨氯地平治疗难治性高血压的疗效及对内皮功能、炎症因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 基本资料 选取郑州大学第二附属医院2016年10月至2018年8月期间收治的120例难治性高血压患者为研究对象，依据随机数字表法分为厄贝沙坦组、贝那普利组、氨氯地平组，每组 40例，年龄40～75岁，男72例，女48例，病程1～15年。各组入组前的基线资料具有可比性(P>0.05)，见表1。患者入组前均签署知情同意书，且该研究已获伦理委员会批准。

表1 各组基线资料比较

1.2 纳入标准 ①符合2010年版《中国高血压防治指南》中高血压诊断标准〔8〕。②舒张压为100～109 mmHg和(或)收缩压160～179 mmHg。

1.3 排除标准 ①严重肾、肝等重要脏器功能障碍，造血系统疾病者，精神类疾病者，自身免疫性疾病者；②治疗前3个月内使用过对本次临床试验有影响的药物；③药物不耐受，应从性较差；④充血性心力衰竭者，瓣膜病者。

1.4 方法

1.4.1 三组患者均口服卡维地洛片(厂家：上海罗氏制药有限公司；规格：6.25 mg/片；国药准字H20040759)，起始剂量为1片/次，2次/d，如果服用2 d后效果不明显可增加剂量至2片/次，2次/d。厄贝沙坦组患者每天口服厄贝沙坦片〔厂家：赛诺菲(杭州)制药有限公司，规格：150 mg/片；国药准字J20130049〕，1片/次，1次/d。贝那普利组患者每天口服贝那普利片(厂家：北京诺华制药有限公司，规格：10 mg/片；国药准字H20030514),1片/次，每日1次。氨氯地平组患者每天口服氨氯地平片(厂家：辉瑞制药有限公司，规格：5 mg/片；国药准字H10950224)，1片/次，1次/d。所有患者规律服药、饮食，均持续治疗3个月，治疗期间密切关注血压变化情况。

1.4.2 治疗效果评价 密切关注患者治疗期间血压、心率变化情况，其中患者舒张压下降超过20 mmHg，或者下降超过10 mmHg且患者血压降至正常状态，则为显效。若患者舒张压下降在10～19 mmHg范围内或者下降低于10 mmHg，则为有效，若血压下降程度或者血压状态未达到以上水平，则表明无效〔8〕。治疗总有效率=(显效+有效) /总例数×100%。

1.4.3 观察指标 炎性因子、内皮功能因子：分别于治疗前、治疗1个月后早晨抽取患者空腹静脉血5 ml，于3 000 r/min转速下离心5 min，上清液体置入EP管中并于-70℃下保存。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测EP管中血清白细胞介素 (IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子 (TNF)-α水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。血浆肾上腺髓质(AM)、内皮素(ET)采用贝克曼发光免疫法进行检测，检测试剂盒来源于解放军总医院科技开发中心，一氧化氮(NO)采用硝酸还原酶法进行检测，检测试剂由南京建成生物工程研究所提供。观察并记录患者治疗过程中用药反应。

1.5 统计学处理 采用SPSS15.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1 疗效比较 三组患者采用不同方式治疗后总有效率均大于80%，厄贝沙坦组总有效率为82.5%(显效20例，有效13例)，贝那普利组总有效率为87.5%(显效22例，有效13例)，氨氯地平组总有效率为92.5%(显效28例，有效9例)，但各组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 血压、心率比较 三组患者治疗后的收缩压、舒张压、心率均显著低于同组治疗前(P<0.05)，其中治疗后的收缩压、舒张压组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而厄贝沙坦组心率显著低于贝那普利组、氨氯地平组(P<0.05)，见表2。

2.3 内皮功能指标比较 三组患者治疗后的AM、ET均显著低于同组治疗前(P<0.05)，NO显著高于同组治疗前(P<0.05)，治疗后内皮功能指标各水平组间差异不显著(P>0.05)，见表3。

表2 各组血压、心率水平比较

与本组治疗前比较:1)P<0.05；与厄贝沙坦组比较:2)P<0.05；表3，表4同

表3 各组内皮功能指标比较

2.4 各组炎性因子比较 三组患者治疗后的IL-1β、IL-6、TNF-α均显著低于同组治疗前(P<0.05)，且治疗后炎性因子各水平组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 各组炎性因子比较

2.5 各组不良反应 经治疗后，厄贝沙坦组、贝那普利组主要并发症为干咳、头昏，氨氯地平组主要并发症为双下肢轻度浮肿、低血钾，三组患者总不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。不良反应均较轻，患者均可耐受，对治疗过程无影响。

表5 各组不良反应(n,n=40)

3 讨 论

高血压作为我国心脑血管病的最主要危险因素，可引发心力衰竭、脑卒中及慢性肾病等高危并发症，其病因与多种因素密切关联，如不规范饮食(吸烟、喝酒)、遗传、药物等〔1,9〕，尽管临床对于高血压的治疗方案众多(钙通道阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等)，但是对于难治性高血压暂无特效治疗方案〔10〕，难治性高血压患者由于心脏长期高负荷运转，往往伴随心室重构、心肌受损，从而影响心脏功能，联合用药已成为常用选择，通过改善心脏功能和降低血压以协同发挥作用。卡维地洛是β-受体阻滞剂药物,可发挥对心脏兴奋性保护作用，从而可显著降低患者心肌细胞耗氧量，从而使得心率降低，促进心肌细胞存活，同时还可有效预防高血压所致的心室重构,降低慢性心力衰竭的死亡率和预防猝死〔11〕。目前一线降血压主要有厄贝沙坦、贝那普利、氨氯地平等，其中厄贝沙坦作为强效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可通过阻断血管紧张素引起的血管收缩，同时还可改善患者水钠潴留，从而稳定血压。贝那普利为血管紧张素转化酶抑制剂，可减少血管紧张Ⅱ的生成发挥抗血压作用，同时还可延缓和逆转心室重构，以及改善血管内皮功能和心功能，从而减少心律失常的发生〔12〕。氨氯地平为长效钙拮抗剂，通过阻滞血管平滑肌细胞、心肌细胞外的Ca2+内流，从而术中血管扩张外周动脉，从而有效降低血管阻力，发挥抗血压作用。本研究结果表明卡维地洛分别联合3种降压药对难治性高血压患者治疗效果接近，均可有效控制疾病进展。本研究结果表明三种治疗方案对血压控制效果一致，但厄贝沙坦联合卡维地洛可更有效降低患者心率。分析认为在卡维地洛阻断β-受体基础上，厄贝沙坦拮抗血管紧张素Ⅱ受体，可抑制醛固酮的释放，从而改善患者心肌细胞功能〔13〕，与卡维地洛协同保护患者心肌细胞，从而可进一步降低心脏负荷，从而降低心率。三组患者经治疗后，均存在较轻的不良反应，尽管不良反应不同，其中厄贝沙坦组、贝那普利组主要并发症为干咳、头昏，氨氯地平组主要并发症为双下肢轻度浮肿、低血钾，患者均可耐受，对治疗无影响，故而联合用药安全性较好。

患者长期的高血压状态可导致心肌重构，直接损伤血管内皮细胞，甚至可引起慢性心力衰竭，其中各种炎症性细胞因子、内皮功能指标在疾病进展过程中发挥重要的调控作用，例如IL-1β、IL-6及TNF-α通过调控患者心血管功能(促进左室重塑、心肌细胞凋亡、使心肌β-肾上腺素能受体失耦联)，从而加剧心力衰竭〔14，15〕，因此在抗高血压的过程中预防或者延缓心力衰竭过程至关重要。研究显示卡维地洛在阻滞β-受体的同时还可发挥抗氧化、抗炎及抗凋亡的作用，从而抑制NF-κB的活性，抑制炎症细胞分泌炎性因子，减少对心肌细胞的侵袭，改善心功能。本研究表明三种联用方案均可有效改善炎性因子水平和内皮功能，且效果相近。文献研究显示贝那普利、氨氯地平、厄贝沙坦均可改善患者内皮功能，即通过升高NO水平，降低AM、ET水平，从而改善血管内皮功能，延缓靶器官损害，降低心脑血管事件发生风险〔12,16〕，内皮功能的改善可有效反应患者高血压患者血压变异性的改善，故而表明发挥了稳定的抗压效果。尽管三组抗压要作用机制不一致，但均可有效降低患者机体炎性反应，改善内皮功能，分析可能原因为三者抗压效果相近，均可有效降低血压变异性对血管内皮细胞损伤的，同时降低心脏负荷减少心肌细胞损伤，抑制高血压所致的心室重构，综合作用减少对外周血免疫细胞的刺激，故而降低炎性因子的释放。本次研究纳入的样本量较小，观察时间偏短，同时三种联合用药方案对于炎性、内皮功能的作用机制尚不清楚，因此仍需扩大样本量进行深入研究，以充实研究结果。综上所述,卡维地洛分别联合厄贝沙坦、贝那普利、氨氯地平对难治性高血压患者血压、内皮功能及各炎性因子控制效果相近，近期疗效一致，尽管不良反应种类不同，但程度均较轻，发生率一致。