西格列汀联合恩格列净治疗难治性糖尿病效果及对血清IL-4、IL-6及TNF-α水平的影响

熊盛池 王瑶 熊利 姚华强

(1凉山彝族自治州第一人民医院内分泌科，四川 凉山 615000；2北京中日友好医院内分泌科；3凉山彝族自治州喜德县两河口镇中心卫生院内科；4邯郸市第一医院内分泌一科)

周围血管、神经病变是糖尿病的主要并发症，常见的临床症状为皮肤损伤、溃疡，常规引流效果差，截肢率高〔1,2〕。难治性糖尿病多见于病程长、胰岛衰竭引起的糖尿病，临床表现为血糖控制欠佳、波动剧烈、甚至有高血糖酮症与低血糖交替出现，虽然目前治疗主要还是用胰岛素治疗，但疗效欠佳〔3〕。西格列汀可降血糖，可明显改善胰岛α和β细胞的功能，可治疗1型及2型糖尿病〔4〕。恩格列净(EMPA)作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2)，是一种新型降糖药，可以降低糖化血红蛋白水平〔5〕。研究表明，血浆肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-4、IL-6等促炎细胞因子在糖尿病的发生、发展及疗效中发挥着重要作用〔6〕。本文观察西格列汀联合EMPA对难治性糖尿病的疗效及对血清IL-4、IL-6及TNF-α水平的影响。

1 材料与方法

1.1 病例资料 2016年1月至2018年12月凉山彝族自治州第一人民医院内分泌科就诊的难治性糖尿病94例，男58例，女36例，年龄60～83岁，平均年龄(67.17±7.03)岁，平均病程(11.23±4.02)年。入选患者符合WHO糖尿病诊断标准，1型、2型糖尿病分别为31、63例。入选标准：①每次不同时间段测血糖波动≥11.1 mmol/L；②不同时间测空腹血糖≥5.5 mmol/L；③反复发作酮症；④不能预期的低血糖发作。排除酮症酸中毒、感染及严重的心、肝、肾功能异常等。按照治疗方法分为观察组(47例)和对照组(47例)，对照组予以胰岛素治疗，具体方案为：三餐前用常规重组人胰岛素注射液(优泌林R，规格：10 ml∶400 U，礼来苏州制药有限公司);晚上睡前皮下注射甘精胰岛素注射液(来得时，规格：3 ml∶300 U，赛诺菲北京制药有限公司)，根据结果血糖监测结果随时调整用量。观察组在对照组治疗的基础上予以西格列汀片(100 mg,po,qd，杭州默沙东制药有限公司)。同时给予EMPA(25 mg，上海勃林格殷格翰药业有限公司)1次/d，疗程为2 w。研究通过伦理委员会批准且入选患者均签署知情同意书。入选前患者均采用胰岛素治疗，对此次研究结果无影响，两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般临床资料

1.2 研究方法 (1)疗效：观察指标①血糖波动幅度；②血糖监测；③胰岛素使用剂量；④低血糖发生率。(2)炎症因子：包括IL-4、IL-6及TNF-α，采用夹心法酶联免疫吸附试验测定。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0软件进行t检验，χ2检验，相关性分析用Pearson检验。

2 结 果

2.1 两组血糖控制情况 两组治疗2 w后空腹血糖、餐后2 h血糖较治疗前下降，观察组下降更明显(P<0.05)；治疗后两组血糖波动幅度均显著减少，观察组改变更明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组血糖控制

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较:2)P<0.05；表4同

2.2 两组血糖达标时间、胰岛素用量及低血糖发生率比较 两组血糖达标时间、胰岛素用量、低血糖发生率，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 治疗后两组IL-4、IL-6及TNF-α水平比较 治疗后两组IL-4、IL-6及TNF-α均显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组血糖达标时间、胰岛素用量及低血糖发生率比较

与对照组比较:1)P<0.05

表4 两组治疗前后IL-4、IL-6、TNF-α水平

3 讨 论

随着人们生活饮食水平的改变，糖尿病的发病呈年轻化、复杂性且发病率逐渐增高，糖尿病患者在我国已累计达到9千多万例。目前给予胰岛素作为胰岛素缺乏的替代治疗，但是仅仅使用胰岛素治疗糖尿病，尤其是对于血糖波动较大、反复酮症的难治性糖尿病患者仍然存在一些问题亟待解决：胰岛β细胞功能欠佳，或者严重受损，影响调节功能，胰岛素没有及时调整剂量，易发生低血糖。血糖变化较大的情况下，可能随时会发生低血糖，且频率增加〔7,8〕，因此辅助其他用药显得尤为重要。西格列汀是世界上第一个获批准的二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂，由Merseyton制药公司开发，通过选择性地抑制DPP-4来延迟胰高血糖素样肽(GLP)-1分泌，以此促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，且呈剂量依赖性，同时利于β细胞的增殖和修复，抑制凋亡，改善胰岛β和α细胞的功能，胃排空延迟以控制体重的特点〔9〕。葡萄糖共转运体2抑制剂恩格里替丁钠选择性抑制葡萄糖吸收，促进尿糖代谢，选择性抑制肾近曲小管上皮细胞膜腔内SGLT-2分子，降低血糖。肾小管反馈是自身免疫调节肾小球滤过率的重要机制之一。2型糖尿病患者超滤状态的根本原因是管球反馈过程的异常反应。肾小管中钠离子的代谢干扰了肾小管球反馈中致密点的重排和SGLT-2抑制剂的异常，导致肾超滤的减少〔10〕。

临床实践表明，随着血糖的严格控制，低血糖的发生率明显增加。严重的医源性低血糖，或由此产生的心血管事件，可能抵消在一生中维持血糖的好处。尤其对于病程长、胰岛分泌严重障碍的难治性糖尿病，由于交感神经介导的中枢神经系统对低血糖的反应不足，葡萄糖调节紊乱，中枢神经系统介导的交感神经缺乏等。无症状的低血糖更具有潜在的危害性，增加心脑血管风险，胰岛素治疗的副反应主要是低血糖，对于老年人更加重要〔11〕。难治性糖尿病因为血糖波动大，控制血糖水平需适当放宽，血糖的控制情况会影响并发症的发生，尤其是高血糖波动的难治性糖尿病患者，需要根据血糖波动情况及其他器官损伤情况，及时调整药物用量〔12〕。

TNF-α是一种多肽细胞因子，具有多种生物学功能。如果患者仅在炎症反应中释放TNF，就会导致脓毒性休克、发热、损伤。同时，TNF-α损伤内皮功能，血管内皮功能的损害和紊乱会导致皮肤溃疡的发展，形成皮肤溃疡。同时，IL-4、IL-6使淋巴细胞分化，产生IgG，加速杀伤T淋巴细胞的活化，诱导胰岛β细胞凋亡，最终导致糖尿病。在基础治疗上予以磷酸西格列汀片+EMPA治疗能降低难治性糖尿病患者TNF-α、IL-4、IL-6表达水平，减少炎症反应，减小溃疡面积，提高生活质量〔13～15〕，但本研究纳入样本量小，需多中心、大样本、高质量的研究进一步证实。