阿法替尼在老年非小细胞肺癌患者中的应用

刘涛 闫平钊 杨小花 秦思达

(铜川市人民医院 1肿瘤科，陕西 铜川 727000；2呼吸内科；3西安交通大学第一附属医院胸外科)

肺癌中非小细胞肺癌(NSCLC)占85%〔1〕，随着社会的老龄化，老年肺癌患者也越来越多，年龄在80岁以上者占14%，年龄在70岁以上者占47%〔2，3〕，因此，选择有效、安全的治疗方法对老年患者尤为重要。阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体(HER)2酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其作为一线治疗晚期NSCLC老年患者的国内报道少见，本研究对比分析了阿法替尼方案与吉非替尼方案治疗 EGFR突变的老年晚期NSCLC患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年10月至2016年10月铜川市人民医院诊治的70岁及以上EGFR突变晚期NSCLC患者46例，随机分为观察组(24例)和对照组(22例)，其中男20例，女26例；年龄70～82岁，中位年龄75岁；按照2016年第8版TNM分期标准，ⅢB期34例、Ⅳ期12例；19外显子(del 19)突变13例、18外显子(G719)突变10例、21外显子(L858R)突变23例。纳入标准：病理确诊为NSCLC；初治患者；TNM分期ⅢB～Ⅳ期；实体瘤可以测量细胞学检测(直接测序法)为EGFR 突变阳性(del 19缺失、G719替换、L858R替换)；体力状况(PS)评分0～2分；预计生存期>3个月。排除标准：EGFR野生型患者；既往有抗肿瘤放化疗史；治疗依从性差及患有精神疾病；对阿法替尼或吉非替尼有禁忌者。本研究经铜川市人民医院伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。两组一般资料比较均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较(n)

1.2 治疗方案 观察组给予阿法替尼(勃林格殷格翰公司)40 mg/d；对照组给予吉非替尼(阿斯利康公司)250 mg/d；出现3级毒性反应可暂停靶向治疗并予对症处理，毒性反应缓解后恢复至起始剂量，一直服药至疾病进展。

1.3 生存时间分析 随访时间，入组后每月电话随访或不定期返院复查，记录治疗开始后疾病无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)。PFS定义为自开始用药至肿瘤进展或死亡的时间。OS定义为自开始用药至任何原因死亡的时间或末次随诊时间。

1.4 药物毒性反应 参照药物毒性反应判定标准(NCI-CTC)3.0评估药物毒性反应及级别，0级为无，Ⅰ级为轻度反应，Ⅱ级为中度可耐受，Ⅲ级为中度不可耐受，Ⅳ级为重度并威胁生命。

1.5 统计学分析 采用SPSS18.0软件进行χ2检验,Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。

2 结 果

2.1 两组生存情况比较 观察组中位OS为17.8(95%CI：15～24)个月，中位PFS为12.6(95%CI：10～17)个月。对照组中位OS为16.3(95%CI：13～22)个月，中位PFS为10.3(95%CI：8～14)个月。观察组中位PFS显著长于对照组(P=0.001)。两组中位OS无统计学差异(P=0.121)。见图1，2。

2.2 两组治疗中不良反应比较 两组不良反应均较轻，均在Ⅲ级以下。两组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组腹泻、皮疹发生率较高，见表2。

图1 两组PFS的生存曲线

图2 两组OS的生存曲线

表2 两组治疗中不良反应比较〔n(%)〕

3 讨 论

因为老年患者多数体质呈下降趋势，且因发现肿瘤时多处于晚期，故身体状况不佳的老年患者无法耐受手术及多周期化疗。而靶向药物则是NSCLC治疗有效且低毒的治疗方法之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是近年来NSCLC靶向治疗的代表药物〔4〕。针对EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，研究表明EGFR-TKIs较化疗方案获益更佳〔5〕，第一代EGFR-TKIs药物疗效类似(吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼)。与第一代EGFR-TKIs不同，阿法替尼属于第二代药物，是一种新型、高效、小分子的Erb家族阻滞剂，与EGFR、HER2和ErbB4受体共价结合构象改变具有不可逆性，能大大减少用药时间延长造成的可逆性非共价结合位点的替换概率，抑制酪氨酸激酶活性，阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，减少获得性耐药的发生〔6，7〕。此外，作为NSCLC中第二常见的肺鳞癌，临床前研究表明，肺鳞癌与ErbB家族信号传导关系密切，进一步临床研究中和标准含铂两药化疗相比，阿法替尼能够改善EGFR突变晚期NSCLC的PFS，并被美国食品和药物管理局(FDA)批准为一线用于晚期EGFR突变的NSCLC的靶向治疗药物〔8〕。

Meta分析显示，吉非替尼治疗后进展的NSCLC患者改服阿法替尼的PFS分别为6、12个月〔9〕。相对于吉非替尼，阿法替尼能显著延长EGFR突变的晚期NSCLC患者的PFS〔10〕，Park等〔11〕设计阿法替尼与吉非替尼进行头对头比较试验，结果显示，与吉非替尼相比，阿法替尼的PFS有显著提高，盲法PFS独立评估，阿法替尼组中位PFS为11个月，而吉非替尼组中位PFS为10.9个月〔HR=0.73，95%CI(0.57～0.95)，P=0.017〕。PFS曲线中位值几乎相同，阿法替尼2年PFS率为17.6%，吉非替尼则为7.6%，提示与吉非替尼相比，阿法替尼的耐药机制可能延迟，临床使用中有潜在的更持久抑制作用〔11〕。Paz-Ares等〔12〕将319例晚期NSCLC患者随机分为阿法替尼(160例)和吉非替尼(159例)组，随访5年发现阿法替尼治疗的中位OS为13.7个月，吉非替尼为11.5个月，两组OS比较无统计学差异。药物不良反应方面，与吉非替尼相比，阿法替尼在药物毒性反应方面具备一定优势〔13～15〕。 综上，在治疗EGFR突变晚期NSCLC老年患者中，阿法替尼方案和吉非替尼方案临床疗效相当，而阿法替尼在PFS方面更具优势，主要毒性反应为腹泻、皮疹，可建议作为EGFR突变晚期NSCLC老年患者的一线治疗方案。