苓甘五味姜辛汤治疗老年哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠的临床疗效

白夏芬 卢林 孙琳林 刘海英 翟胜爽 赵子锌 雷小红

(1牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157000；2牡丹江医学院附属红旗医院)

在患有慢性气道阻塞性疾病的老年人中，常既有哮喘的特点，又有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点，临床难以鉴别。2014 年全球哮喘防治倡议 (GINA)和全球慢性阻塞性肺疾病防治倡议(GOLD) 科学委员会共同提出哮喘-COPD重叠综合征(ACOS) 的名称，但GINA 2017版推荐使用哮喘-COPD重叠(ACO)来描述，避免将此误认为是单一疾病。目前GINA及GOLD尚未提供ACO的准确定义，对ACO存在大量的表征描述，广泛认为ACO有多种表型，且较单纯的哮喘及COPD患者急性发作更频繁，生活质量更差，肺功能下降更剧烈，造成的社会负担更大。苓甘五味姜辛汤是经典名著《金匮要略》中治疗寒饮型肺部疾病的代表方，对哮喘及COPD有很好的效果，但其对ACO的治疗报道尚无。本研究观察苓甘五味姜辛汤联合吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动药(ICS/LABA)治疗老年人ACO的临床疗效，为中西医结合治疗老年人ACO提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年10月至2018年9月就诊于牡丹江医学院附属红旗医院诊断为ACO的老年患者(年龄>60周岁)98例作为研究对象。

1.2 诊断标准 (1)ACO诊断参考欧洲呼吸系统杂志会议专家一致意见，ACO诊断的主要标准：①年龄>40岁，持续的气流受限；②10年以上的吸烟史或同等的空气污染暴露；③40岁之前曾患哮喘或在气管扩张剂吸入后第1秒用力呼气容积(FEV1)增加量>400 ml。次要标准：①过敏史或过敏性鼻炎病史；②随访过程中，肺功能2次及以上FEV1较基线增加≥200 ml，同时改善率≥12%；③外周血嗜酸性粒细胞计数≥0.3×109/L。满足三条主要标准加至少一条次要标准即可诊断。(2)中医辨证根据《中药新药临床研究指导原则》中咳嗽的标准筛选符合寒饮型。

1.3 纳入标准 (1)符合欧洲呼吸系统杂志会议专家一致意见推荐的ACO的诊断标准；(2)中医辨证符合寒饮型；(3)签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)合并严重肝肾功能损害；(2)合并肺部肿瘤、活动性肺结核、糖尿病、严重心律失常等；(3)合并免疫缺陷疾病；(4)近3个月已接受相关激素治疗，可疑影响临床疗效观察指标的患者。

1.5 分组方法 98例患者按入院先后顺序编号，按男女分组后将相邻两男或两女作为一个区组；从随机数字表(由SPSS25.0软件生成)中第6行第7列开始，依次为每个区组分配1个随机数，区组随机数为奇数则编号较小的患者为治疗组，偶数则编号较小的患者为观察组。两组各49例，其中男42例，女7例。两组性别、年龄〔治疗组(72.39±7.80)岁，观察组(72.73±8.56)岁，t=0.209〕、病程〔治疗组(13.2±5.7)年，观察组(12.7±5.8)年，t=0.030〕等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.6 治疗方法 急性期两组均采用吸氧、止咳、平喘、抗感染及吸入布地奈德混悬液2 mg(瑞典 AstraZeneca Pty Ltd，注册证号 H20140474)、硫酸特布他林雾化液5 mg(瑞典 AstraZeneca AB，注册证号H20140108)每日2次治疗，治疗组在此基础上加用苓甘五味姜辛汤免煎颗粒(茯苓15 g，干姜8 g，细辛8 g，五味子10 g，炙甘草5 g)，每日一剂，分早晚2次温水冲服。稳定期出院后两组均长期使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂(瑞典AstraZeneca AB，注册证号H20140457)治疗6个月；治疗组在此基础上加用苓甘五味姜辛汤免煎颗粒长期使用6个月。

1.7 观察指标及疗效判定标准 (1)比较两组由急性期达缓解的时间长短；(2)急性期前后的肺功能〔FEV1、FEV1/用力肺活量(FVC)的比值及FEV1占预计值百分比(FEV1% pred)〕；(3)使用哮喘症状评分表(ACT)、COPD症状评分表(CAT )对急性期、出院后1、3、6个月临床症状进行随访评分；(4)随访期内两组不良反应发生率及急性发作次数。

1.8 统计学分析 用SPSS25.0软件，计量资料比较用t检验，计数资料使用χ2检验。

2 结 果

2.1 两组由急性期达缓解的时间比较 治疗组及观察组急性期达缓解的天数分别为(12.2±5.5)d、观察组(14.4±4.5)d，组间比较差异有统计学意义(t=2.072，P=0.04)，证明加用苓甘五味姜辛汤后患者病情缓解更快速。

2.2 两组急性期前、后肺功能比较 两组急性期达缓解后FEV1、FEV1/ FVC、FEV1% pred与急性期比较差异均有统计学意义(P<0.05)，证明两组治疗都有效，且治疗组肺功能改善优于观察组(P<0.05)。见表1。

2.3 两组急性期、出院后1、3、6个月时CAT、ACT评分比较 两组急性期CAT、ACT评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；出院后1个月时两组CAT、ACT评分较急性期大有改善(P<0.05)，且治疗组改善更大(P<0.05)；出院后3个月及6个月比较，治疗组改善亦较观察组明显(P<0.05)。见表2。

2.4 随访期内两组不良反应发生率及急性发作次数比较 随访期内两组非急性发作期肝肾功能无异常，治疗组服用中药未见不适。激素不良反应发生方面，观察组口干、 念珠菌感染、口腔溃疡发生人数为15例，治疗组为6例，两组比较差异具有统计学意义(χ2=4.909,P=0.027)，证明联合使用苓甘五味姜辛汤后，激素副作用的发生较少。两组随访期急性发作次数比较，治疗组发作(0.60±0.42)次，观察组为(0.92±0.75)次，可见联用苓甘五味姜辛汤可减少ACO急性发作，差异有统计学意义(t=2.378，P=0.021)。

表1 两组急性期及达缓解后肺功能结果比较

t1、P1为治疗组急性期与缓解后比较，t2、P2为观察组急性期与缓解后比较，t3、P3为两组缓解后比较

表2 两组急性期、出院后1、3、6个月的CAT、ACT评分比较分)

t1、P1为治疗组急性期与出院后1个月的比较，t2、P2为观察组急性期与出院后1个月的比较，t3、P3为两组出院后1个月的比较，t4、P4为两组出院后3个月时的比较，t5、P5为两组出院后6个月时的比较

3 讨 论

流行病学显示ACO在65～84岁人群中患病率可高达4.5%，发病率随年龄上升；多个研究显示ACO的正确诊断率极低〔1〕，哮喘患者中有16%～61%可诊断为 ACO，COPD患者中有25%～33%可诊断为 ACO〔2〕。我国目前已步入老龄化，衰老带来的呼吸系统疾病日益增长，加之我国吸烟人口众多、环境污染严重等使烟雾暴露人数增加，哮喘、COPD、ACO等疾病发病率上升，给社会及家庭带来沉重的经济负担。

老年人ACO的主要症状有咳嗽、咳痰、呼吸困难等，属中医“咳嗽”、“肺胀”、“喘证”、“哮病”、“痰饮”的范畴，本病的病位在肺，病机多为外邪袭肺、肺气不宣、痰阻气道，因此治疗上多使用宣肺散寒、祛风散邪、化痰降气活血方。苓甘五味姜辛汤来源于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证治》第12篇第37条：“冲气即低，而反更咳、胸满者，用桂苓五味甘草汤去桂加干姜、细辛，以治其咳满。”原汤方为茯苓四两、甘草三两、干姜三两、细辛三两、五味半升。本证因冲气已平，不需用平冲降逆之桂枝，故于桂苓五味甘草汤中去之；因肺中寒饮又作，故加温肺散寒、化饮止咳之干姜、细辛相伍，一开一合，有利于肺气的宣降，甘草与茯苓为伍，又可培土制饮。诸药同用，使寒饮得化，肺阳得复，肺气宣降功能正常，则咳、满除也〔3〕。临床上对于苓甘五味姜辛汤治疗急慢性咳嗽〔4〕、哮喘〔5〕、COPD〔6〕、支气管肺炎〔7〕等多有报道，且疗效显著。基础研究发现苓甘五味姜辛汤可调节肺水通道蛋白(AQP)-5的含量以调节肺部水液代谢〔8〕；同时，苓甘五味姜辛汤可调节机体黏蛋白(MUC)5AC mRNA 的表达以降低MUC5AC蛋白的水平，使黏蛋白分泌趋于正常，促进肺部感染恢复〔9，10〕；此外，苓甘五味姜辛汤可抑制白细胞介素(IL)-8及细胞间黏附分子(ICAM)-1，改善基质金属蛋白酶(MMP)-9/金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1比例，使气道炎症细胞显著减少，降低气道壁细胞外基质的降解与再生，改善气道重塑〔11〕。

对于ACO的治疗，GINA推荐ICS/LABA作为首选〔12〕。由于激素的副作用较多，对于老年伴有肺炎的患者副作用尤其明显，可导致肺炎治疗周期延长，且易并发真菌感染及其他的副作用，给治疗带来困难，增加治疗成本。

本试验说明联合苓甘五味姜辛汤在治疗ACO方面疗效显著，长期服用可改善症状及预防发作，且激素的相关不良反应较少，可为中西医结合治疗ACO提供依据。