痰热清注射液治疗支气管扩张症临床疗效与安全性的系统评价与Meta分析及GRADE评价

韩伟红 谢洋，3 王佳佳 李建生

(河南中医药大学 1呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心，河南 郑州 450046；2河南省中医药防治呼吸病重点实验室；3第一附属医院呼吸科)

支气管扩张症临床表现为持续或反复咳嗽、咳痰，常伴咯血。支气管扩张症反复急性加重可增加气道和全身炎症反应，严重损害肺组织，导致患者肺功能下降、生存质量降低。目前支气管扩张症治疗措施主要包括物理治疗、抗菌药物治疗、非抗菌药物治疗、外科治疗等，频繁应用抗菌药物，导致耐药菌株逐渐增加〔1，2〕。支气管扩张症在中医上可归为 “肺络张”“肺痈”“肺痿”等病范畴，其病机为痰瘀毒痹积损，正虚邪实间杂并相互影响，痰热壅肺证是其常见证型〔3〕。因此，对痰热的有效治疗是取效的关键之一〔4〕，而痰热清注射液主要由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘提取而成，具有清热解毒、化痰解痉之功〔5〕。近年来不断有痰热清注射液治疗支气管扩张症的临床报道，本研究旨在基于GRADE系统客观评价痰热清注射液治疗支气管扩张症的临床疗效与安全性。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 客观评价痰热清注射液治疗支气管扩张症的随机对照试验。结局指标包括：①临床有效率；②肺功能：包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%)、呼气峰值流速(PEF)；③炎症指标：包括血白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比值(NEUT%)、血降钙素原(PCT)；④动脉血气分析：包括动脉血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)；⑤不良反应。

1.2 排除标准 重复发表的文献、动物实验、个案报道、专家经验、理论探讨、综述等。

1.3 文献检索 计算机检索截至2017年11月PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库收录的痰热清注射液治疗支气管扩张症的随机对照试验。以“标题”或“摘要”或“关键词”字段(“Bronchiectases” OR “Bronchiectasis” OR “支扩” OR “支气管扩张”) AND (“痰热清” OR “Tanreqing”)为检索式。此外，追踪相关综述与纳入研究的参考文献，尽可能收集目标研究；必要时手工检索。

1.4 文献筛选与资料提取 由2位研究者根据纳排标准独立筛选文献，后交叉核对，若存在分歧，交由第3位研究者判定。按照事先制定的标准数据提取表，提取纳入研究的题目、第一作者、发表时间、研究对象的基本特征(年龄、性别、病程等)、样本量、试验组与对照组干预措施、结局指标及疗程等信息。

1.5 文献质量评价 纳入研究的方法学质量评价采用 Cochrane偏倚风险评价工具，评价主要包括：①如何使用随机分配方法；②是否进行分配隐藏；③是否对受试者与结局评价者实施盲法；④结局资料是否完整；⑤有无选择性报告结局；⑥有无其他偏倚来源。

1.6 统计分析 采用RevMan5.3软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)，计量资料采用均数差(MD)及其95%CI。采用χ2检验对纳入研究进行异质性分析。若P≥0.1且I2≤50%，可认为纳入研究无统计学异质性，采用固定效应模型；若P<0.1或I2>50%，可认为纳入研究存在统计学异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果以森林图展示；若数据无法合并，则进行描述性分析。敏感性分析通过：①改变合并效应量模型；②逐一排除纳入研究进行Meta分析，比较排除前后效应量变化。若纳入Meta分析文献多于10篇，则采用漏斗图评价发表偏倚。

GRADE评价采用GRADEprofiler3.6，分别从局限性、不一致性、间接性、精确性和发表偏倚5个方面进行分析，证据质量水平以高、中、低、极低表示。

2 结 果

2.1 一般情况 共检索到141篇文献，排除重复文献69篇，根据纳排标准，最终纳入11个研究(12篇文献)(825例患者)，其中试验组414例，对照组411例，最小样本量为30，最大样本量为90。纳入研究基本特征，见表1。文献筛选流程，见图1。3个研究(4篇文献)〔6，7，9，16〕采用随机数字表法，1个研究〔8〕采用入院顺序随机分组，其余研究未报道随机分配方法；纳入研究均未报道随机隐藏；1个研究〔17〕提及盲法，余均未提及；1个研究〔15〕存在选择性结局报告；纳入研究均未报道病例脱落情况；无法判断是否存在其他偏倚。风险偏倚评估情况，见图2、图3。

2.2 疗效评价

2.2.1 临床有效率 9个研究(10篇文献)〔6～9，11～15，17〕报道了临床有效率，纳入研究无统计学异质性(χ2=3.66，P=0.89；I2=0%)，故采用固定效应模型；Meta分析结果显示，试验组临床有效率高于对照组〔RR=1.16，95%CI(1.08～1.24)〕，且差异有统计学意义(Z=4.17，P<0.000 1)，见图4。

根据给药方式不同进行亚组分析。2个研究(3篇文献)〔6，7，15〕采用痰热清灌洗，纳入研究无统计学异质性(χ2=0.49，P=0.49；I2=0%)，故采用固定效应模型；Meta分析结果显示，试验组临床有效率较对照组无统计学差异(Z=0.63，P=0.53)。1个研究〔17〕采用痰热清雾化，Meta分析显示，试验组临床有效率较对照组无统计学差异(Z=0.69，P=0.49)。6个研究采用痰热清静滴〔8，9，11～14〕，纳入研究无统计学异质性(χ2=1.94，P=0.86；I2=0%)，故采用固定效应模型；Meta分析结果显示，试验组临床有效率高于对照组〔RR=1.20，95%CI(1.11～1.29)〕，且差异有统计学意义(Z=4.67，P<0.000 01)，见图5。

表1 纳入研究基本特征

①有效率；②FEV1；③FVC；④FEV1%；⑤PEF；⑥PaO2；⑦PaCO2；⑧WBC；⑨NEUT%；⑩PCT

图1 文献筛选流程图

图2 风险偏倚总结图

图3 风险偏倚百分图

图4 临床有效率森林图

图5 临床有效率亚组分析森林图

2.2.2 肺功能 4个研究〔8～10，17〕报道了FEV1，纳入研究存在统计学异质性(χ2=16.36，P=0.001 0；I2=82%)，故采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在改善FEV1方面差异有统计学意义〔MD=0.39，95%CI(0.24～0.54)；Z=5.06，P<0.000 01〕，见图6。3个研究〔8，10，17〕报道了FVC，纳入研究存在统计学异质性(χ2=4.33，P=0.11；I2=54%)，故采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在改善FVC方面差异有统计学意义〔MD=0.45，95%CI(0.34～0.56)；Z=8.01，P<0.000 01〕，见图7。3个研究〔8，10，17〕报道了PEF，纳入研究存在统计学异质性(χ2=8.40，P=0.02；I2=76%)，故采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在改善PEF方面差异有统计学意义〔MD=0.73，95%CI(0.38～1.09)；Z=4.05，P<0.000 1〕，见图8。2个研究〔9，16〕报道了FEV1%，纳入研究无统计学异质性(χ2=0.01，P=0.94；I2=0%)，故采用固定效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在提高FEV1%方面差异有统计学意义〔MD=6.35，95%CI(3.80～8.90)；Z=4.87，P<0.000 01〕，见图9。

图6 FEV1森林图

图7 FVC森林图

图9 FEV1% 森林图

2.2.3 动脉血气分析 2个研究〔8，9〕报道了PaO2，纳入研究存在统计学异质性(χ2=3.19，P=0.07；I2=69%)，故采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在改善PaO2方面差异有统计学意义〔MD=4.25，95%CI(0.26～8.24)；Z=2.09，P=0.04〕，见图10。2个研究〔8，9〕报道了PaCO2，纳入研究存在统计学异质性(χ2=22.99，P<0.000 01；I2=96%)，故采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在改善PaCO2方面差异无统计学意义(Z=1.00，P=0.32)，见图11。

图10 PaO2森林图

图11 PaCO2森林图

2.2.4 炎症指标 2个研究〔8，15〕报道了PCT，纳入研究无统计学异质性(χ2=0.47，P=0.49；I2=0%)，故采用固定效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在降低PCT方面差异有统计学意义〔MD=-0.13，95%CI(-0.15～-0.11)；Z=13.38，P<0.000 01〕，见图12。3个研究〔7，8，15〕报道了WBC，纳入研究存在统计学异质性(χ2=57.98，P<0.000 01；I2=97%)，故采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在降低WBC方面差异无统计学意义(Z=1.33，P=0.18)，见图13。2个研究〔7，15〕报道了NEUT%，纳入研究存在统计学异质性(χ2=7.16，P=0.007；I2=86%)，故采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组较对照组在降低NEUT%方面差异有统计学意义〔MD=-11.69，95%CI(-20.56～-2.83)；Z=2.59，P=0.010〕，见图14。

图12 PCT森林图

图13 WBC森林图

图14 NEUT%森林图

2.2.5 不良反应 1个研究〔8〕报道1例患者出现了恶心、食欲不振，1个研究〔13〕报道未见明显毒副作用；1个研究〔11〕报道未发生不良反应及药物性肝损害，2个研究〔12，14〕报道未见不良反应，2个研究〔15，16〕报道未出现严重不良反应，余皆未提及有无不良反应。

2.2.6 敏感性分析 一方面，通过改变效应模型分别对FVC、FEV1、PEF、PaO2、PaCO2、NEUT%、WBC进行敏感性分析，仅WBC合并效应量由〔MD=-1.72，95%CI(-4.26～0.82)；Z=1.33，P=0.18〕变为〔MD=-1.68，95%CI(-2.10～-1.25)；Z=7.72，P<0.000 01〕，发生统计学意义上的改变，余指标均未发生本质改变。另一方面，逐一排除纳入研究进行敏感性分析，FVC、FEV1、PEF、WBC效应值、合并效应量及异质性检验情况，见表2～5。

2.2.7 GRADE评价 GRADE评价显示证据级别均为低到极低，见表6。

表2 FVC逐一排除纳入研究敏感性分析

表3 FEV1逐一排除纳入研究敏感性分析

表4 PEF逐一排除纳入研究敏感性分析

表5 WBC计数逐一排除纳入研究敏感性分析

表6 GRADE证据概要表

T：治疗组，C：对照组；①盲法、分配隐藏报告不足；②统计学与临床异质性；③临床异质性；④样本量小

3 讨 论

痰热清注射液广泛应用于临床，主要涉及肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病。研究显示，痰热清可改善肺功能、降低炎症指标，如李艳芳等〔18〕报道痰热清可以降低慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的WBC等，段宇珠等〔19〕研究提示痰热清可降低PaCO2，改善肺功能。现代药理学研究表明，痰热清具有抗菌、抗病毒、抑制毛细血管通透性、祛痰等作用，可在大鼠血浆及肺组织中检出其有效成分，对肺组织具有一定的靶向治疗作用〔20～22〕。目前已有痰热清注射液治疗社区获得性肺炎〔23〕、支气管炎〔24〕、慢性阻塞性肺疾病〔25〕的系统评价及痰热清注射液不良反应的Meta分析〔26〕，但痰热清注射液治疗支气管扩张症的临床疗效与安全性未见报道。

支气管扩张症反复急性加重一个重要原因是定植菌的存在，炎症指标高低是判定感染轻重的一个重要指标。本研究基于GRADE系统进行证据质量评价。①局限性方面：纳入研究盲法、分配隐藏报告不足，均予降级处理。②不一致性方面：临床有效率、FEV1%无统计学异质性但给药方式不完全一致，经综合判断予降级；余结局指标存在统计学异质性及临床异质性，均予降级处理。③间接性方面：在系统评价中干预措施完全一致的情况极少发生，且用药方式不完全一致已在不一致性方面做降级处理，为避免重复降级，此处均不降级。④不精确性：经粗略估计，临床有效率样本量符合最优样本量，其他结局指标纳入研究样本量不足，予降级处理。⑤发表偏倚方面：本研究纳入的文献中不涉及商业利益，文献检索全面，目前无明确证据显示有偏倚风险，不予降级。

本研究存在一定局限性。①方法学质量普遍偏低：仅1个研究提及盲法；1个研究存在选择性报告偏倚；大多数研究仅提及随机分组，未具体描述随机化方法及分配隐藏，这些都有可能导致选择性偏倚、实施偏倚及测量偏倚；②纳入研究样本量较小，且为单中心研究，结论可靠性有待进一步验证。③纳入研究均为国内研究，限制了研究结果的外推性。④纳入研究缺乏患者报告结局测量(SF-36、支气管扩张生活质量问卷等)、运动耐力、急性加重情况、死亡率等重要结局指标评价。⑤纳入研究均未提及随访，无法判定其长期疗效及安全性。

综上，在西医治疗基础上，应用痰热清注射液治疗支气管扩张症可能提高临床有效率，改善肺功能，提高PaO2，降低NEUT%、PCT，不良反应少，但对PaCO2、WBC改善不明显，可能与纳入文献数量较少、方法学质量普遍较低有关。鉴于本研究获得证据质量低，痰热清注射液治疗支气管扩张症的临床疗效与安全性尚需开展高质量的多中心、随机对照临床试验进一步验证。