SAP水平对脑白质高信号患者认知功能的影响

廉会娟 杨伟 李岩松 孙正启

(西藏民族大学 1医学部，陕西 咸阳 712082；2中央与地方共建高校重点实验室生命科学基础研究实验室)

脑白质病主要特征为中枢神经系统脱髓鞘性改变〔1〕。大多数观点认为与退行性变、高血压、动脉粥样硬化等疾病息息相关〔2〕。随着老龄化的加剧，脑白质高信号(WMH)的发生率逐年上升。疾病发生早期即可出现注意力难以集中、记忆力轻度减退、视觉空间技能等至少一项的减退，甚至发生失语〔3〕。轻度病变可出现慢性的意识模糊，逐渐出现记忆丧失、注意力不集中、情感障碍，更严重时则产生痴呆、意识缺失、昏迷等〔4〕。WMH主要通过影像学进行发现及诊断，主要的病因是倾向于小血管内皮细胞与血脑屏障遭到破坏及功能紊乱〔5〕。其中，氧化应激水平的增高及动脉粥样硬化的形成，是导致WMH发生发展的重要因素〔6〕。WMH的病理学基础是腔隙性梗死及微出血〔7〕。血清淀粉样P蛋白(SAP)〔8，9〕，是人体内重要的DNA结合蛋白，也是C反应蛋白(CRP)的同族蛋白，具有免疫调理作用〔10〕。主要是与Ca2+结合发挥生理学作用，广泛表达于人体多个部位〔11〕。有研究证实，SAP与多种疾病的发生息息相关，如冠心病、结缔组织病等〔12〕。本研究旨在探讨SAP水平对WMH患者认知功能的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象 2016年4月至2017年10月就诊于西藏民族大学附属医院神经内科，通过CT或磁共振成像(MRI)诊断为脑白质变性的患者297例。其中男214例，女83例，年龄(57.4±7.3)岁。纳入标准及排除标准：①入院后24 h内行脑部MRI或CT检查诊断具有脑白质变性；②患者均受过一定教育，教育年限不少于12年；③年龄小于65岁；④未患有其他严重疾病，心、肝、肾功能基本正常；⑤发病前8 w内无外科手术或重大创伤史；⑥未服用华法林或注射低分子肝素等抗凝药物；⑦排除脑出血及占位病变；⑧除去失访患者或脑卒中患者。同时设立健康人群做对照组60例。其中男41例，女19例，年龄(53.2±5.1)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。由同一名有经验的神经内科医师通过Fazekas评分将脑白质变性患者分为轻度(0～2分，71例)组、中度(3～4分，159例)组及重度(5～6分，67例)组，同时检测血清中SAP、同型半胱氨酸(Hcy)、基质金属蛋白酶(MMP)-9及超敏CRP(hs-CRP)等血生化水平，找出SAP水平与脑白质变性程度之间的关系。

然后根据SAP水平分为轻度(50～70 μg/ml，59例)组；中度(71～90 μg/ml，163例)组及重度(91～110 μg/ml，75例)组，以此评估患者蒙特利尔评估量表(MoCA)、词语流畅性测验(VFT)、画钟测验(CDT)、生活活动能力(ADL)测试、事件相关电位P300检测(ERP)及简易精神状态检查表(MMSE)评分。患者均根据影像学排除出血，所有患者未患有其他严重疾病，发病8 w前无外科手术或重大创伤史，期间未服用华法林或低分子肝素等抗凝药物，未合并精神异常、语言障碍等。所有患者同时给予吸氧、改善脑部循环支持治疗。

1.2 预后评估 ①MMSE是最常用的认知功能量表，判定标准为上海精神卫生中心制定，包括定向力、视空间与执行功能、命名、注意力、语言、抽象6个维度，得分与受教育年限相挂钩，满分30分。未受教育得分<20分，教育<6年，得分<23分及受教育>6年得分<27分可判定为认知障碍；②VFT主要检测额叶执行功能，即要求1 min内尽可能说出动物名称，未重复数即可算分，最佳界限为15分；③CDT即要求患者尽可能完善的画出一个表盘，同时标注时间，根据完成程度给予打分，能够早期提示轻度认知功能障碍；④ADL测试即根据患者生活是否能够独立完成进食、穿衣等活动，总分100分，61～95分为轻度障碍，41～60分为中度障碍，≤40分为重度障碍，得分越高，代表独立性越好，依赖性越小；⑤ERP是利用肌电诱发电位仪在安静的电生理屏蔽室内进行，当患者听到靶刺激时，用手指按键，记次数，借此反应受试者反应时间、正确率，并画出波形。则不受文化程度和时间限制，易于检测，比较客观；⑥MoCA评分需纠正文化程度偏差，受教育小于12年时，应得分基础上加一分；评分标准需均由一名医师独立完成。

回顾性分析患者入院记录，根据患者既往史，主诉可以得知患者大致生活习惯。通过入院时生命体征记录可获得体重指数(BMI，正常值：18.50～24.99 kg/m2)；静息血压水平，取右侧上肢血压，于早起后安静状态下用水银血压计测量，取3次测量的平均数进行统计计算(正常血压：90 mmHg<收缩压<140 mmHg、60 mmHg<舒张压<90 mmHg)；在患者休息5 min后测量心率。

1.3 血生化指标 患者入院后，于第二日清晨，空腹采取静脉血，检测血脂、血糖水平。所有标本由检验科日立7600全自动生化分析仪(日本株式会社日立高新技术公司)。Hcy采用高效液相色谱法，MMP-9、SAP采用双抗夹心酶联免疫吸附法，检测试剂盒购自美国YES公司。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0软件进行t检验、非参数检验、方差分析。

2 结 果

2.1 两组基线资料的对比分析 两组SAP、Hcy、MMP-9、hs-CRP、LDL-C、TG及BMI差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 WHM不同程度组基线资料比较 随着WMH严重程度的增加，患者的MMP-9、Hcy、SAP、hs-CRP水平均明显上升(P<0.05,P<0.01)；但TG、LDL-C水平，在中度组与轻度组间无明显差异，但重度组较轻、中度组明显增高(P<0.05)。见表2。

2.3 SAP不同水平组的认知功能评价结果比较 利用MoCA评估患者认知功能，发现视空间与执行功能、命名能力及注意力，随着SAP的增高，逐级递减，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，语言及抽象能力轻度与重度组比较差异有统计学意义(P<0.05)；不同SAP水平MMSE、VFT、CDT、ADL评分差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)；在SAP轻度组及中度组中ADL无明显差异，但重度组ADL较轻、中度组明显降低(P<0.05)。而ERP作为较客观的检测手段，结果提示患者各波波幅随着SAP增高而减弱，潜伏期随着SAP增高而延长；见表3～6。

表2 WMH不同程度组基线资料比较

与轻度组比较:1)P<0.05；与中度组比较:2)P<0.05；下表同

表3 不同SAP水平之间MoCA评分比较分)

表4 不同SAP水平之间MMSE、VFT、CDT、ADL评分比较分)

表5 不同SAP水平之间P300各波波幅的比较

表6 不同SAP水平之间P300各波潜伏期的比较

3 讨 论

脑小血管病(CSVD)往往包含了皮质下梗死、腔隙性梗死、WMH、微小梗死及脑萎缩，在中老年人群中十分高发，往往容易导致认知功能的下降，精神障碍和残疾，也同样是老年痴呆、脑卒中发生的重要危险因素〔13，14〕。严重影响患者的生活质量及身体健康，其中，WMH更是成为中老年人的常见病〔15〕。大多数轻度的WMH并没有特异性的临床表现，但是随着疾病的进展，逐渐可以引起认知功能的下降、焦虑抑郁，其中严重的患者还可以出现大小便障碍、步态不稳、生活无法自理〔16〕。但迄今为止，WMH的发病机制仍是未知的。在以往，有观点认为WMH是不完全的梗死造成的，但逐渐的这种理论被淘汰，越来越多的观点认为，WMH的发生与小血管的动脉粥样硬化(AS)形成有一定关系〔15，17〕，在WMH严重的患者中，脑血流量明显下降，而大脑中动脉血流速度往往与老龄有关，小血管内皮细胞功能紊乱及血脑屏障的破坏也与WMH的发生发展密切相关。

WMH严重程度的判断，往往采用Fazeksa评分，结果包含了脑室旁白质高信号(PWMHS)及深部WMH(DWMHS)两部分结果，本文证实借此对患者的严重程度进行评判。SAP是血清正五聚体蛋白家族的重要成员，也是CRP的重要兄弟蛋白〔18〕，在以往认为大多参与到炎症反应、免疫调节当中，但是详细机制及功能尚不明确。SAP在人体中，主要依托于Ca2+在人体发挥效应。有研究发现〔19〕，SAP能够增强炎症反应的表达水平，与LPS相结合，促进ox-LDL的作用，从而参与泡沫细胞形成，借此促进了AS的发生发展〔8，20〕。而WMH的发生发展，正是与小血管的AS发生发展有关，但SAP是否与WMH存在必然联系，尚未可知。

对于认知功能的评价，往往采用神经心理学量表，有经验的临床医师可以通过量表评估患者个体总体认知功能水平及患者脑高级功能受损的程度及模式。本结果提示患者功能损伤程度随着SAP的增加而加重；WMH患者存在一定程度的VFT功能受损，并且随着血清SAP水平的增高而下降；随着患者SAP水平的升高，CDT也逐级递减；本研究结果提示，患者均为轻度障碍。患者受损程度同样与SAP相关，随着SAP水平的增加，受损程度亦增加。

综上，WMH患者血清SAP水平明显增高，并且通过多种神经功能及认知功能检查发现随着血清SAP的增加，患者认知功能明显下降。为临床评价WMH患者认知功能障碍严重程度及为防治提供了新的思路。但本研究尚有不足之处，譬如患者来源单一，对患者随访不够。在以后研究中可扩大样本量，采用多中心研究，利用双盲将患者分组，避免选择性偏倚。同时设立一定基础实验，用以探索详细机制。