正常眼压性青光眼VBM-DARTEL研究及其与GSS分期的相关性

李汉林 彭志优 周琼 裴重刚 姜建 潘曈 仇雪梅

(南昌大学第一附属医院 1眼科，江西 南昌 330006；2影像科)

正常眼压性青光眼(NTG)是一种慢性、进行性视神经损害的高致盲眼病，此类型青光眼由于眼压位于正常范围内，常缺乏眼胀眼痛等症状，发病隐匿，容易导致延误诊治，患者一旦自觉症状明显时视野损害已相当严重。近年来NTG的发病率在我国呈逐年上升趋势〔1〕，在中老年人群中发病率较高〔2～4〕，直至目前，NTG还没有早期诊断的有效指标〔5〕。随着青光眼发病机制研究的深入及影像学技术的发展，目前基于头颅磁共振成像(MRI)的体素形态学分析(VBM-DARTEL) 已广泛应用于多种疾病的全脑测量研究中，可精准显示脑组织形态学的微小变化〔6～8〕，本研究拟采用VBM-DARTEL技术对NTG患者脑结构变化及其与青光眼分期系统(GSS)分期的相关性探讨NTG可能存在的病理改变和损害机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2017年1月至2018年6月确诊的30例NTG患者进行前瞻性病例对照研究。其中男18例，女12例，年龄(60.7±8.3)岁；同期选择30例性别、年龄及受教育程度匹配的健康志愿者为对照组。该研究经医院伦理委员会的批准，遵守赫尔辛基宣言，研究对象均签署知情同意书。以上受试者进行详细的病史采集、眼科常规检查、前房角镜、中央角膜厚度、眼轴、超声生物显微镜、光学相干断层成像、眼底照相及电脑视野检查等。NTG组纳入标准：未经抗青光眼药物治疗且双眼24 h眼压均小于21 mmHg；前房角开放；特征性的青光眼视乳头损害；典型青光眼性视野丢失；无引起视盘、视野改变的其他眼病和全身疾病。按GSS对NTG的严重程度进行临床分期，根据Humphrey视野检查中的平均缺损为横轴、矫正模式标准偏差为纵轴，用曲线将视野缺损分为6期：0期为正常；1期为早期；2期为中期；3期为进展期；4期为严重期；5期为终末期。NTG组0期4眼，1期8眼，2期21眼，3期13眼，4期9眼，5期5眼。

1.2 VBM-DARTEL数据采集与处理 应用Siemens3.0T超导型MRI扫描仪采集数据，以矢状位图像为参考，以丘脑为层块中心，扫描基线平行于前后联合线，使用矢状面3D T1WI高分辨率磁化准备快速梯度回波序列行全脑扫描。具体扫描序列及参数如下：重复时间(TR)2 300 ms，回波时间(TE)2.98 ms，视野256 mm×256 mm，矩阵256像素×256像素，层数192层，层厚2 mm，层间距0 mm，翻转角150°，体素大小1 mm×1 mm×1 mm。预处理时将原始数据导入电脑，在MATLAB7.8 (R2009)平台上使用SPM8配备的VBM-DARTEL软件包进行图像处理，经过空间预处理、平滑、调制分割出灰、白质及脑脊液图像及采用DARTEL配准生成最优模板对影像图标准化处理后，利用参数统计检验对分割的脑组织成分逐个进行体素组间比较分析，定量测出脑灰质和白质的密度和体积，从而量化分析脑形态学的异常。

1.3 电脑视野检查数据采集与GSS分期 受检者均有一次以上的自动视野检查经历，根据年龄及屈光状态进行屈光矫正，眼睑下垂可能影响视野结果者使用胶带牵引上眼睑，在自然瞳孔状态下由同一名经验丰富的技师用Humphrey-750i型自动视野计进行视野检查，使用SITA标准阈值检测策略和中心视野30-2检测程序，运用SITA-fast统计分析软件对受检者进行中心30°范围静态中心视野检査，记录各位点光敏感度、平均缺损、模式标准差。所有视野检查结果固视丢失率高于20%，假阳性率、假阴性率高于15%认为结果不可靠予以剔除。选择视野结果参数，按GSS系统对NTG进行临床分期。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0软件进行方差分析、配对样本t检验、Spearman相关系数检验。

2 结 果

2.1 两组一般资料和视野检测指标的对比 两组年龄、性别、受教育程度均无统计学差异(P>0.05)，而视野平均缺损及GSS分期差异均有统计学意义(P<0.001),见表1。

表1 两组一般资料和视野检测指标的比较(n，n=30)

2.2 两组基于VBM-DARTEL全脑灰质、白质及脑实质体积的对比分析 与对照组相比NTG组在全脑灰质、白质及脑实质体积差异无统计学意义(P>0.05)；在左额中回、右额上回、右楔前叶、右角回局部灰质区域体积减小，未见灰质增大区域(P>0.05)；在右枕中回白质区域体积减小，在右中央前回白质区域体积增大(P<0.05)，见图1，表2、3。

图1 NTC组脑灰质、脑白质局部体积差异脑区

2.3 NTG组局部体积差异脑区与GSS分期的相关

性 NTG组脑灰质、脑白质局部体积差异脑区均与GSS分期具有相关性，其中右楔前叶体素值与GSS分期具有最强相关性(r=0.653，P<0.001)，而右角回体素值与GSS分期具有最弱相关性(r=0.376，P<0.001),见图2。

表2 两组脑灰质、脑白质及脑实质体积比较

表3 NTG组脑灰质、脑白质局部体积差异脑区的比较

MNI：为蒙特利尔神经病研究所；1)P<0.05

图2 NTG组局部体积差异脑区与GSS分期的相关性

3 讨 论

NTG作为一种特殊类型的青光眼，目前对其病因及发病机制尚不清楚由于NTG的临床表现、诊断和预后的特殊性与复杂性，国内外对NTG的有效诊断及病因争议颇多，没有形成统一标准。近年来，越来越多的学者认为青光眼不仅是单纯的眼部疾病，而可能是一种中枢神经系统疾病〔9～11〕。NTG的中枢神经系统与其他颅脑疾病或许存在相似的或部分相似的发病机制，这对研究NTG的病因和发病机制有着重要意义。目前利用VBM方法结合DARTEL的配准方法进行全脑比较的形态学研究作为新兴技术成为现在影像学研究的热点，以其无创、敏感、客观、准确、可重复性好等优点被用于青光眼的研究中。因此本研究利用VBM-DARTEL技术可以精确地显示脑组织形态、结构细微变化，用于研究NTG大脑特征性脑结构改变，从而发现NTG患者与正常人之间差异，用于寻找早期NTG患者的解剖结构上的变化，并检验NTG大脑改变与GSS分期的相关性，有利于更好地认识疾病的本质，可以作为探讨NTG早期诊断和分析NTG进程及内在病理改变的有效工具。本研究发现NTG组脑结构局部体积变化区域均与GSS分期呈一定的相关性。NTG可能未能引起全脑灰质、白质及脑实质体积的改变，也可能与本研究纳入的样本量少有关，还有待大样本多中心的研究论证。通过研究发现NTG可以引起大脑内局部灰质、白质体积变化，且这种变化常常以体积减少为主，并且与GSS分期密切相关。脑结构的变化主要集中在额叶(左额中回、右额上回、右中央前回)、枕叶(右楔前叶、右枕中回)、顶叶(右角回)等区域。额叶不仅是高级认知功能的处理与调节中枢，还负责启动、监测和修饰情感，在情绪性决策和情绪的自我调节及反应抑制中具有特异性作用，大量研究一致认为青光眼患者有着程度不一的情绪调节功能缺陷，可能与该脑区结构损伤及功能失调有着重要关联〔10〕，与本研究得出的结果相类似。另有研究发现青光眼与全身多种中枢神经系统退行性疾病之间存在着密切的关系，主要表现为大脑广泛的萎缩，但右中央前回体积增大却与此研究结果相反〔9〕，出现差异的具体机制目前尚不清楚。枕叶作为视觉中枢，主要参与视觉形成和视知觉的功能活动，在视觉信息的加工处理过程中与其他脑区有着广泛联系，在将视觉信息与其他感觉系统汇集的信息整合处理过程中起重要作用，本研究亦有NTG组枕叶区域右枕中回体积减少，说明青光眼患者中确实存在枕叶局部的萎缩现象。顶叶是连接脑体觉、视觉和听觉系统的重要脑区，主要功能为语言的加工理解功能，除此之外，还具有记忆，注意及空间认知等功能。角回的受损和多种疾病的发生有关。对于NTG顶叶发生变化的具体机制目前尚不清楚，但是也在某种程度上证实了青光眼与中枢神经性病变之间密切的相关性。Chen等〔8〕、Li等〔12〕、Williams等〔13〕和Wang等〔14〕利用MRI技术从多角度研究青光眼的发病进程，呈现从视网膜到视皮质全视路的改变，发现诸多相关脑区的病变，并且与疾病严重程度呈相关性，尽管他们的研究结果并不一致，但足以说明青光眼损害超出了视觉皮层，还影响到了更广泛的中枢神经系统，青光眼损害具有复杂性和广泛性〔15，16〕。综上，利用VBM-DARTEL技术发现NTG患者存在较为广泛的脑实质结构的异常，且这种改变与GSS分期相关，有望为NTG临床早期诊断、治疗及预后判断提供无创影像学诊断支持，成为探讨NTG患者的病理生理基础的一种新的研究方法，然而该技术在NTG患者的研究中尚存不足，有待更多大样本多中心的研究论证。