阿尔茨海默病患者体重指数与CRP、PCT和NLR水平的相关性

祝叶 林珍 郑忠涛

(海口市人民医院 1全科医学科，海南 海口 570208；2神经外科)

阿尔茨海默病(AD)是一类神经退行性疾病，由于其在老年人中的高患病率而成为人们关注的焦点。报告显示，超过65岁的老年人群中每10人中有1人发生AD，而超过85岁的老年人群中每3人就会出现1例AD患者〔1〕。AD患者最初的症状包括记忆力减退，认知障碍和混乱，并随着时间的推移逐渐完全衰弱〔2〕。AD相关的神经病理过程包括淀粉样斑块沉积、神经原纤维缠结、炎症、突触和神经元丢失等，且这些病理改变会在临床症状出现前10～20年开始累积〔3〕。近年研究发现，炎症和AD之间存在复杂联系。炎症在β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化中起促进作用，其机制可能通过触发激酶细胞周期素依赖蛋白激酶(CDK)5，糖原合成酶激酶(GSK)3β和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)等的激活，导致AD小鼠模型中Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，进而出现认知障碍〔4〕。老年肥胖发生率在全世界人口中稳步增加，与此同时，肥胖与认知能力下降得到越来越多的关注。人体临床研究证明，肥胖与轻度认知功能障碍的发生风险有关，包括短期记忆和执行功能缺陷及痴呆和AD〔5〕。肥胖本身是炎症系统的慢性激活，而这种炎症可最终从外周组织扩散到大脑〔6〕。血清C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)和中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)是被认为用于评估机体炎症状态的三个重要标志物〔7～9〕，但关于CRP、PCT和NLR与AD患者体重指数(BMI)的相关性尚未见报道。本研究旨在通过分析AD患者与健康老人CRP、PCT、NLR与BMI水平，并对AD患者CRP、PCT、NLR和BMI的相关性进行分析，探讨炎症与AD患者BMI的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年6月至2018年10月在海口市人民医院收治的老年AD患者80例，男22例，女58例，中位年龄75岁，年龄65～89〔平均(75.82±6.33)〕岁，病程4个月至6年，平均病程(4.23±1.45)年。AD诊断标准依据2018中国痴呆与认知障碍诊治指南标准〔10〕。AD患者纳入标准：①线索回忆测试显示情景记忆能力下降；②脑脊液Aβ下降、 Tau蛋白升高；③淀粉样正电子发射型计算机断层显像，示踪剂滞留增加；④通过临床检查和Blessed行为量表提示患者存在痴呆情况。AD患者排除标准：①精神病史；②重要脏器衰竭史、休克史等；③颅脑创伤与颅内占位史。同期纳入80例前来海口市人民医院健康体检的老年人，男25例，女55例，中位年龄76岁，年龄66～87〔平均(76.40±6.12)〕岁。健康老年人排除心、肝、肾等重要脏器疾患者，排除颅脑创伤与颅内占位史。

1.2 一般资料采集 采集对象一般资料如受教育情况、是否丧偶、是否独居、身高、体重、吸烟史、饮酒史等，计算BMI。依据BMI将患者分为正常组(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)、肥胖组(24.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)与非常肥胖组(≥30.0 kg/m2)〔11〕。

1.3 指标检测 采用含有乙二胺四乙酸二钾(EDTA-2K)抗凝剂的抗凝管采集静脉血2 ml，颠倒混匀后1 h内进行血常规检测，并计算NLR；采用含有促凝剂的采血管抽取静脉血3 ml用于检测CRP和PCT。NLR检测采用血常规流式细胞术，检测仪器为SysmexXE-2100血液分析仪(日本SYSMEX公司)，检测试剂为其配套试剂。CRP检测采用单向免疫扩散法，检测仪器为AU5400全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司)，检测试剂为其配套试剂。PCT检测采用免疫发光测定法，检测仪器为SpectraMaxL化学发光酶标仪〔美谷分子仪器(上海)有限公司〕，检测试剂为其配套试剂。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0软件进行F检验、SNK检验、χ2检验。相关性采用Pearson法。多元线性回归计算影响AD的因素。

2 结 果

2.1 基本临床资料 老年AD患者与健康老年人年龄、性别、吸烟史、饮酒史、受教育经历、丧偶和曾经独居等的差异均无统计学意义(P>0.05)，而老年AD患者BMI〔(25.76±6.75)kg/m2〕水平明显高于健康老年人〔(22.52±5.13)kg/m2〕，差异有统计学意义(P<0.05)。依据BMI不同，将老年AD患者分为正常组、肥胖组和非常肥胖组后发现，3组年龄、性别、病程、吸烟史、饮酒史、受教育经历、丧偶和曾经独居等的差异均无统计学意义(P>0.05)，提示各组间具有可比性，见表1。

表1 健康老年人与老年AD患者基本临床资料比较

2.2 不同BMI分层老年AD患者CRP、PCT和NLR水平 如表2所示，与非常肥胖组相比，正常组和肥胖组老年AD患者CRP、PCT和NLR水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与肥胖组相比，正常组老年AD患者PCT和NLR水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而正常组和肥胖组老年AD患者血清CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 BMI与老年AD患者CRP、PCT和NLR的相关性 BMI与老年AD患者CRP(P<0.001)、PCT(P<0.001)和NLR(P<0.001)均呈正相关。见图1。

表2 不同BMI分层老年AD患者CRP、PCT和NLR水平比较

与非常肥胖组比较:1)P<0.05；与肥胖组比较:2)P<0.05

图1 BMI与老年AD患者CRP、PCT和NLR的相关性

2.4 多因素分析影响AD的因素 以AD发生与否作为因变量，CRP、PCT、NLR、BMI、年龄、性别、吸烟史、饮酒史、受教育经历、丧偶和曾经独居等作为自变量对所有研究对象进行多元线性回归分析，赋值情况：性别(男性=0，女性=1)；吸烟史(无=0，有=1)；饮酒史(无=0，有=1)；受教育经历(无=0，有=1)；丧偶(无=0，有=1)；曾经独居(无=0，有=1)。结果表明，CRP、PCT、NLR、BMI、年龄与性别是影响AD发生的主要因素(P<0.05)，而吸烟史、饮酒史、受教育经历、丧偶和曾经独居等因素与AD发生无显著相关性(P>0.05)，见表3。

表3 各因素与AD的多元线性回归分析

3 讨 论

目前，肥胖不仅被认为是一种慢性代谢性疾病，还被认为是影响先天和获得性免疫系统功能的炎性疾病〔11〕。肥胖患者通常表现出由脂肪组织和肠道微生物群落引起的低级别的全身性炎症，并且可增加对免疫介导性疾病的易感性〔11〕。诸如一些脂肪酸的饮食因素导致免疫细胞上的Toll样受体4的激活，进而启动炎症级联反应〔12〕。近年研究发现，肥胖相关的全身炎症可能导致中枢性炎症。临床研究报告显示，肥胖受试者外周炎症状态与患者认知能力下降之间存在正相关，相反的，因手术引起的体重减轻与患者外周炎症反应减少及情绪状态的显著改善有关〔13〕。此外，Omotoso等〔14〕在肥胖的啮齿动物模型中进行的研究表明，炎症也发生在大脑内，特别是在涉及情绪调节和记忆形成的区域，如海马或皮质。可以看出，神经炎症是认知衰退的重要机制。本研究提示，AD患者较健康者肥胖率更高，且肥胖与炎症存在相关性。这可能的原因包括：①肥胖能诱发胰岛素抵抗，这与脂肪细胞体积增大，受体相对减少，使得对胰岛素敏感性降低有关。研究发现随着胰岛素抵抗的发生，老年人的组织能力会下降，而大脑尺寸也会变小，这是引起AD的重要原因之一〔15〕；②肥胖时脂肪组织所产生的多种炎症因子可互相影响，并最终激活CDK5、GSK3β和p38-MAPK，导致AD的发生〔4〕；③研究发现，炎症患者更易发生大脑萎缩，而大脑萎缩是痴呆或AD的前兆〔16〕。本研究AD患者肥胖人数约占43.75%，这一肥胖比率与多个学者的数据相符合〔17，18〕，Jasiecki等〔17〕研究的AD患者肥胖率为37.16%；Zhong等〔18〕研究的AD患者肥胖率为44.62%。值得注意的是，2018年公布数据显示，我国总体肥胖率为9.9%，而60岁以上人口中，肥胖人口比例达到27.3%〔19〕，本研究中肥胖人群分布情况高于我国平均水平，提示AD患者中肥胖率高于普通老年人群。此外，本研究纳入的AD患者男性和女性的比值为1∶2.64，符合AD的流行病学特征〔20〕，提示我们纳入的人群具有代表性。多元线性回归分析结果显示，CRP、PCT、NLR、BMI、年龄与性别是老年AD的影响因素，这进一步说明，控制炎症刺激、减低体重有助于降低老年AD的发病风险。

本研究仍存在以下不足处：①纳入的研究对象例数仍然有限，仍需加大样本例数进一步验证；②本次研究未就CRP、PCT、NLR和BMI等因素对AD发生的潜在机制进行探究，今后可通过细胞与动物实验进行深入分析。