缓慢停药对瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的影响

陈伟 张赛男 朱迪 王明仓

临床普遍应用的阿片类药物均会导致痛觉过敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）现象的发生。OIH的产生和阿片类药物的药代动力学特点密切相关，瑞芬太尼起效快、代谢快、镇痛作用消退快，故而其产生的疼痛过敏也快而强烈[1]。研究发现多种药物，如氯胺酮、可乐定、右美托咪定等能够减轻OIH[2-4]，但是药物干预往往存在一定的不良反应。最近一项研究发现，瑞芬太尼缓慢停药可能同样能够减轻OIH[5]。因此，本研究以子宫切除手术患者为观察对象，拟探讨缓慢停药对瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2017年3月至2018年5月我院行择期子宫切除手术患者120例，年龄20～55岁，ASA分级I或Ⅱ级，无酗酒、药物滥用史和精神疾病、严重呼吸循环病史，未应用阿片类或其它镇痛药、无慢性疼痛病史。采用随机数字表法分为小剂量瑞芬太尼组（S组）、大剂量瑞芬太尼组（H组）、大剂量瑞芬太尼缓慢停药组（W组），每组各40例。3组患者年龄、身高、体重、手术时间和拔管时间的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法 患者术前禁食8 h、禁饮6 h。监测无创血压、心电图和脉搏氧饱和度（SpO2）。麻醉诱导：咪达唑仑0.05mg/kg、丙泊酚 2mg/kg、瑞芬太尼 1μg/kg、罗库溴铵0.6mg/kg，气管插管后行机械通气，设置潮气量8ml/kg，呼吸频率12次/min，维持呼气末二氧化碳分压于35～45mmHg。麻醉维持：S组和H组分别以0.05、0.3μg/（kg·min）速率持续输注瑞芬太尼（湖北宜昌人福药业股份有限公司），W组术中以0.3μg/（kg·min）速率持续输注瑞芬太尼，预计手术结束前30min调整为0.2μg/（kg·min），15 min后调整为0.05μg/（kg·min），3组患者均于缝皮结束停药[5]。3组患者均采用七氟烷维持麻醉，并间断追加罗库溴铵维持肌松。麻醉深度调节：当心率升高幅度大于基础值15%、平均动脉压（mean arterial blood pressure，MAP）升高幅度大于基础值20%时，以0.5%的梯度递增七氟烷浓度；当MAP＜60 mmHg，则以0.5%的梯度递减七氟烷浓度，必要时静脉注射阿托品或麻黄碱。手术缝皮结束时停用瑞芬太尼和七氟烷，并静脉注射芬太尼1μg/kg。术后送往麻醉恢复室进行观察，患者呼之睁眼或有指令性运动、自主呼吸＞12次/min和SpO2＞95%时拔除气管导管。

1.3 观察指标 于术后30 min、6 h和24 h时采用数字评分法（numerical rating scale，NRS）评估疼痛程度（无痛为0分，无法忍受的剧烈疼痛为10分），30 min时点于麻醉恢复室内同一位麻醉护士完成，6 h和24 h时点于病房同一位麻醉医生完成。术后镇痛的辅助措施采用静脉注射吗啡3 mg，必要时重复给药直至患者疼痛评分低于4分。记录术后30 min、6 h和24 h内吗啡使用情况。同时记录手术时间（开始划皮至缝皮结束的时间）和拔管时间（手术结束至气管导管拔除的时间）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与S组比较，H组患者术后30 min和6 h的NRS评分显著增加（P=0.012、0.014）。与 H 组比较，W 组患者术后 30 min 和 6 h 的 NRS 评分显著降低（P=0.015、0.001）。3组患者术后24 h的NRS评分差异无统计学意义（P=0.723）。与 S 组比较，H 组患者术后 30 min、6 h 和 24 h的吗啡累积消耗量显著增加（P=0.012、0.004、0.001）。与H组比较，W组患者术后30 min、6 h和24 h的吗啡累积消耗量显著降低（P=0.017、0.013、0.001）。

表2 3组患者术后不同时点疼痛和镇痛药消耗量比较

3 讨论

瑞芬太尼持续输注诱发痛觉过敏的现象越来越受到重视。研究表明，痛觉过敏与阿片类药物的作用时间相关，阿片类药物的作用时间越短，痛觉过敏出现越快越明显。瑞芬太尼为超短效阿片类药物，较其它同类药物更易诱发痛觉过敏[1,6]。Guignard等[6]以开腹手术患者为研究对象，经0.1和0.3 μg/（kg·min）速度持续输注瑞芬太尼后均可出现痛觉过敏，且大剂量瑞芬太尼组术后阿片类镇痛药物消耗量较小剂量瑞芬太尼组增加85%，疼痛程度增加50%。本研究显示，与小剂量瑞芬太尼组相比，大剂量瑞芬太尼组患者术后NRS评分升高，提示痛觉过敏的形成。

研究表明，氯胺酮、可乐定、NSAID类、右美托咪定等药物可预防或减轻瑞芬太尼引起的痛觉过敏现象[2-4,7]。然而，药物干预不可避免的存在不必要的不良反应。Comelon等[5]研究结果显示，缓慢、分阶段的停止输注瑞芬太尼能够预防瑞芬太尼引起的热痛觉过敏现象。但该研究样本量小，未涉及临床手术患者，且未评估患者的主观疼痛。本研究中，笔者参照Comelon的停药方案，以行子宫切除术患者为观察对象，发现瑞芬太尼缓慢停药能够降低术后30min和6h时的主观疼痛评分，并且显著减少了术后30min、6h和24h时的补救性镇痛药消耗量，这些结果提示了缓慢停药能够减轻瑞芬太尼输注所引起的痛觉过敏。3组患者术后24h时的NRS评分无统计学差异，可能与本研究仅测定了静态的NRS评分有关，并且24h时足量术后镇痛药物的使用也可能掩盖了瑞芬太尼输注所引起的术后急性疼痛。

对于缓慢停药减轻瑞芬太尼所致痛觉过敏的具体机制，目前尚不清楚。根据体外实验的结果推测可能与瑞芬太尼激活μ阿片受体而又突然停药时，瑞芬太尼因为其超短效的特性而迅速从μ受体上分离，从而使得大量的μ受体暴露于细胞膜上进而形成了痛觉过敏[8]。缓慢停药能够避免μ受体的短时间集中暴露，故而能够减轻痛觉过敏现象。

综上所述，缓慢停药能够减轻大剂量瑞芬太尼输注所诱发的痛觉过敏。