瑞舒伐他汀联合rt-PA静脉溶栓对老年急性缺血性脑卒中患者神经功能及血清Th17/Treg水平的影响

李旺俊 王云霞

(扬州大学第五临床医学院 常熟市第二人民医院神经内科，江苏 常熟 215501)

急性缺血性脑卒中(AIS)属临床常见脑血管疾病，好发于老年人群，占全部脑卒中发病率的60%～80%，具有起病急骤、病情危重且进展快、致残与致死率高等特点〔1～3〕。目前，临床治疗AIS的主要原则是尽早恢复缺血脑组织供血，促使闭塞血管再通，挽救缺血半暗带神经细胞，加速神经功能恢复〔4〕。临床研究证实，早期静脉溶栓治疗能开通阻塞血管，促进梗死区域血流灌注恢复，缓解神经元损伤情况，挽救缺血半暗带，降低患者死亡率〔5〕。但临床实践发现，在静脉溶栓治疗后3～6个月，仍存在2/3左右患者会遗留不同程度功能残疾〔6〕。他汀类药物属羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂之一，主要可起到降脂作用，近年来，有研究发现，在降脂作用外，其还可起到抗炎、免疫调节、神经保护等作用，应用于脑卒中急性期能降低患者死亡风险，缩小脑梗死面积，加速神经功能恢复，改善患者预后〔7〕。但目前临床关于瑞舒伐他汀联合重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗AIS的研究报道尚较少。本研究从神经功能及血清辅助性T细胞(Th)17/调节性T细胞(Treg)水平层面探究瑞舒伐他汀联合rt-PA静脉溶栓治疗AIS的临床效果。

1 资料及方法

1.1一般资料 选取2016年7月至2018年10月常熟市第二人民医院老年AIS患者114例，按照随机数字表法分为试验组(n=57)、对照组(n=57)。两组一般资料(性别、体重、年龄、发病至溶栓时间、脑梗死部位、并发症等)均衡可比(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会同意。

表1 两组一般资料比较

1.2选例标准

1.2.1纳入标准 ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》〔8〕中AIS相关诊断标准，并经磁共振成像(MRI)或者计算机断层扫描(CT)检查证实；②年龄≥60岁；③单发病灶；④初次发病，且发病至溶栓时间不足4.5 h；⑤脑功能损害症状、体征的持续时间超过1 h；⑥患者家属知晓本研究治疗方案，签订知情同意书。

1.2.2排除标准 ①经CT检查显示为颅内出血者；②近3个月存在脑卒中史、重大头颅外伤史者；③存在活动性出血灶或出血倾向者；④合并颅内肿瘤、动脉瘤、动静脉畸形者；⑤近期曾系统采取抗凝、溶栓、降纤治疗者；⑥肝肾心等脏器存在器质性病变者；⑦合并精神系统、免疫系统、血液系统疾病者。

1.3方法 两组均采取降糖、降压、抗感染、营养神经、纠正酸碱和水电解质紊乱等常规治疗。

1.3.1对照组 予以rt-PA(德国勃林格殷格翰药业有限公司，进口药品注册证号S20110051、S20110052)静脉溶栓治疗：rt-PA应用总剂量为0.9 mg/kg，注意最大剂量应≤90 mg，先取10%于1 min内静推，剩余90%在1 h内持续静滴。

1.3.2试验组 予以瑞舒伐他汀(南京先声东元制药有限公司，国药准字H20113246)联合rt-PA静脉溶栓治疗：rt-PA静脉溶栓治疗方法及剂量与对照组一致，同时在静脉溶栓治疗后给予瑞舒伐他汀15 mg/次，1次/d，口服，持续服用1个月。

1.3.3检测方法 采集患者5 ml清晨空腹静脉血，应用离心机实施离心处理10 min(转速：3 000 r/min，离心半径：8 cm)，取血清，低温保存待检；以流式细胞仪(Beckman，Coulter Epics XL)测定血清Th17、Treg、Th17/Treg水平；酶联免疫吸附试验测定血清S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平，检测试剂盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供，有关操作均按照仪器及试剂盒说明书由医院专业检测人员完成。

1.4临床效果判定标准 治疗1个月后实施疗效判定，患者美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)分值较治疗前降低不足18%或增加判定为无效；NIHSS分值较治疗前降低18%～45%判定为进步；NIHSS分值降低46%～90%，病残程度1～3级判定为显著进步；NIHSS分值降低91%～100%，病残程度0级判定为临床治愈〔9〕。

1.5观察指标 ①两组临床效果；②两组治疗前、治疗1个月后神经功能缺损程度，以NIHSS量表实施评价，分值范围0～42分，分值越低神经功能缺损程度越低；③两组治疗前、治疗1个月后日常生活能力，以日常生活活动能力量表(BI)实施评定，分值范围0～100分，分值越低日常生活能力越差〔10〕；④两组治疗前、治疗1个月后血清神经损伤因子(S100B蛋白、NSE)水平；⑤两组治疗前、治疗1个月后血清Th17、Treg、Th17/Treg水平；⑥两组不良反应发生情况(如：牙龈出血、胃肠道反应、头痛、轻度谷丙转氨酶升高等)。

1.6统计学分析 采用SPSS23.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1临床效果 试验组治疗1个月后总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2NIHSS及BI评分 两组治疗前NIHSS及BI评分相比差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗1个月后NIHSS评分均较治疗前显著降低，且试验组低于对照组，BI评分均较治疗前显著增高，且试验组显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3血清S100B蛋白及NSE水平 两组治疗前血清S100B蛋白及NSE水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗1个月后血清S100B蛋白及NSE水平均较治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 两组临床效果比较〔n(%),n=57〕

表3 两组NIHSS及BI评分比较分,n=57)

与本组治疗前比较：1)P<0.05，下表同

表4 两组血清S100B蛋白及NSE水平比较

2.4血清Th17、Treg、Th17/Treg水平 两组治疗前血清Th17、Treg、Th17/Treg水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗1个月后血清Th17、Th17/Treg水平均较治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组，血清Treg水平均较治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清Th17、Treg、Th17/Treg水平比较

2.5不良反应 试验组不良反应发生率同对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组不良反应发生率比较〔n(%)〕

3 讨 论

AIS主要是因脑动脉产生粥样硬化、形成血栓导致动脉管腔狭窄甚至闭塞，造成局灶性脑供血不足，进而致使脑组织出现软化及坏死的临床综合征，有研究指出，AIS发病后虽有部分脑细胞已产生坏死，但仍有一些脑细胞仅出现可逆性缺血损伤，产生缺血半暗带，如果及时给予有效处理尽早溶解血栓、疏通闭塞血管、改善或恢复缺血区域脑组织血流灌注则可挽救缺血半暗带受损脑细胞，促进神经功能恢复〔11，12〕。

rt-PA属纤溶酶原激活剂之一，可启动纤溶系统，促使血栓或者栓塞内的纤维蛋白水解为纤维蛋白降解产物，加速血栓、栓塞溶解，促使脑血管再通；且rt-PA对血栓内的纤溶酶原有着较强亲和力，可起到特异性局部溶栓效果，溶栓作用较快，且半衰期短〔13，14〕。但有研究指出，采取rt-PA静脉溶栓治疗虽能促进闭塞脑血管再通，但对AIS伴随的局部脂质堆积、免疫炎症反应等病理变化无明显影响，部分患者在治疗后仍会遗留功能残疾〔15〕。瑞舒伐他汀为新型他汀类药物之一，有着较强降脂作用，主要被应用于血脂异常治疗中，随近年来临床研究不断深入发现，瑞舒伐他汀可对脑梗死患者起到下列作用：①能抑制血清超敏C-反应蛋白等炎症细胞因子表达，降低脑梗死不良事件发生概率〔16〕；②有研究显示，瑞舒伐他汀具有良好脑保护作用，能降低脑梗死病死率及并发症发生率，具体机制在于其能起到抗氧化应激、抗炎、保护血管内皮细胞功能、抗血小板聚集与血栓生成、促进新生血管生成、缓解缺血/再灌注损伤、提高斑块稳定性等神经血管保护作用，从而加速脑梗死后大脑神经功能恢复〔17〕；③有研究指出，瑞舒伐他汀具有神经保护作用，应用于脑梗死急性期治疗可改善患者预后〔18〕；④可抑制动脉粥样硬化发生进展，阻止平滑肌细胞迁移，增强免疫功能。本研究结果显示，采取瑞舒伐他汀联合rt-PA静脉溶栓治疗可增强疗效，减轻神经功能损伤，提升日常生活能力。究其原因主要与瑞舒伐他汀有着良好神经保护作用有关，其于脑梗死急性期及神经保护作用有关的有效性作用机制包括：可降低单核细胞表面CD11水平，抑制细胞黏附分子及炎性因子表达，下调动脉粥样硬化斑块内炎性因子浓度，阻止选择素形成，减轻血小板激活因子与白三烯产生的细胞黏附反应，减少血栓形成，且能激发内皮细胞一氧化氮合酶活性，促进血管中一氧化氮表达，进而加速血管平滑肌松弛，促进血管扩张，提高脑血流量；同时，其能加速新生血管形成，改善大脑侧支循环和脑灌注，加速神经再生，抑制自由基形成，避免神经元受到细胞毒性损害，减轻神经功能损伤；此外，其还能提升rt-PA活性度，降低rt-PA抑制剂活性度，增强溶栓效果，最终提升疗效〔19〕。

S100B蛋白、NSE均为神经损伤灵敏指标物，正常情况下其表达水平较低，当产生神经元损伤和坏死时，两者可由受损神经细胞中大量释放，并通过受损血脑屏障侵入外周血，导致血清S100B蛋白、NSE水平增高，且增高幅度与神经损伤程度密切相关〔20〕。本研究进一步证实采取瑞舒伐他汀联合rt-PA静脉溶栓治疗可减轻神经功能损伤。有研究指出，免疫炎症贯穿于AIS发展始终，而Th17、Treg均属CD4+T细胞亚群，其中，Th17可分泌白细胞介素-17，Treg可分泌白细胞介素-10，两者分别起到促炎及抗炎作用，保持Th17、Treg之间平衡能控制机体炎症反应，抑制动脉粥样硬化发生、进展，改善患者病情〔21〕。

本研究结果表明采取瑞舒伐他汀联合rt-PA静脉溶栓治疗可调节血清Th17/Treg水平，促进疾病转归。分析其原因与瑞舒伐他汀具有抗炎、免疫调节等作用有关。本研究提示采取瑞舒伐他汀联合rt-PA静脉溶栓治疗具有安全性。

综上，联合应用瑞舒伐他汀与rt-PA静脉溶栓治疗AIS老年患者可增强疗效，缓解神经功能损伤，调节血清Th17/Treg水平，加速疾病转归，增强日常生活能力，且具有安全性。