聚异腈多肽水凝胶的功能特点及应用研究进展

邢成芬 郭婧琦 高冬 袁宏博

摘要 水凝胶是一种在水中能发生溶胀并且具有稳定的三维网络结构的聚合物材料，因其具有高含水量、高柔韧性以及良好的生物相容性等特点而广泛应用于生物医学领域。然而，传统的水凝胶的力学性能较差，限制了水凝胶更深层次更广泛的应用，因此近几十年来科学家们一直致力于探索和研究该热点问题。聚异腈多肽水凝胶作为一种具有良好的生物相容性、温敏性以及与生物聚合物类似的应力刚化性能的新型合成聚合物材料克服了传统水凝胶的力学性能较差及组织粘附力弱等方面的不足，已经在生物医学领域中的许多方面如伤口敷料、组织工程支架、药物输送以及细胞三维培养等得到应用。因此，本文综述了聚异腈多肽的结构功能特点以及其应用研究进展，并且对其今后的发展方向进行展望。

关 键 词 水凝胶；聚异腈多肽；刺激响应；多功能性；生物医学应用

中图分类号 O632.62 文献标志码 A

0 引言

水凝胶是一种以水或者生物液体为分散介质，能在其中发生溶胀行为并保持大量的水分、稳定的尺寸以及维持物理化学机械性能的具有良好的生物相容性、高孔隙率和三维网络结构的聚合物材料[1-2]。水凝胶的三维网络间隙中存在流动的水分子；此外，水凝胶对氧气、营养素和其他水溶性代谢物具有高渗透性，从而使一些小分子也可以以水为分散介质在三维网络中进行信息和物质的传递。然而，这种三维网络结构不会由于水凝胶具有亲水的基团或者水溶性的结构而发生破坏[3]。水凝胶具有类似于软组织的物理特性。同时，水凝胶通常会对外界环境的刺激做出相应的反应，如温度、pH、离子强度、溶剂、电场和光等[4]。因此，近年来水凝胶作为智能材料被广泛应用于药物释放体系、生物传感器、组织工程、医学诊断和治疗等领域[5-8]。但是，传统的水凝胶存在不易降解、力学性能较低、组织粘附力弱等不足，极大地限制了水凝胶更深层次更广领域的应用，因而制备能够克服传统水凝胶的劣势的新型水凝胶材料具有十分重大的意义。

近年来，荷兰奈梅亨大学Rowan团队设计制备出一种新型的仿生水凝胶，即聚异腈多肽（Polyisocyanopeptide， PIC）水凝胶[9]，这种水凝胶由手性氨基酸修饰的异氰单体聚合而成，并且克服了传统水凝胶的不足。因为PIC具有良好的生物相容性、可调控的温度响应性、稳定的螺旋骨架、半柔半刚特性、多孔的三维网络结构、其他人工合成的聚合物不具备的生物聚合物类似的应力刚化性能以及可以模拟细胞周围复杂的机械环境等优势，已经应用于细胞三维培养、多功能刺激响应体系、组织工程支架、伤口敷料、光伏器件材料、医学诊断和免疫治疗等领域，并取得了突出的成果[10-11]。本文概述了聚异腈多肽水凝胶的结构功能特点及近年来的应用研究进展。

1 聚异腈多肽的结构功能特点

聚异腈多肽作为一种新型的合成聚合物具有独特的结构和突出的功能特点，主要包括稳定的螺旋骨架、温敏性凝胶化性质、多孔微观结构及应力刚化效应[12]。

1.1 稳定的螺旋骨架

聚异腈类聚合物是一类典型的螺旋聚合物，经手性氨基酸修饰的异腈单体在聚合时被氨基酸的手性中心诱导而形成具有手性的右手螺旋超分子结构。由于聚合物骨架上侧链的多肽结构单元间的氢键相互作用有效地提高了消旋势垒，导致聚合物被固定为具有一定刚性的稳定的41螺旋聚合物（骨架为螺旋结构），成功模拟了自然界蛋白质和双链DNA的β-螺旋结构，这种螺旋结构具有相对较高的反转屏障（如图1所示）[13-14]。以这一完美的骨架作为支架可以引入各种官能团从而实现该聚合物的多种功能化修饰，为构建不同性能、不同种类和不同空间取向的螺旋结构超分子提供了可能。本课题组通过增加螺旋聚异腈多肽中疏水相互作用以及氢键相互作用有效地提高了水凝胶的热稳定性，使其可长时间承受高达80 ℃的高温[15]，这有助于理解和发展热稳定性高的仿生材料。

1.2 温敏性凝胶化性质

在聚异腈多肽螺旋结构的主链上连接具有温敏属性的低聚乙二醇支链制备具有温敏性质和水溶性的仿生聚合物水凝胶，这种热诱导导致的凝胶形成归因为柔性低聚乙二醇尾部间的疏水相互作用。聚异腈多肽水凝胶的溶液-凝胶转变十分迅速（通常以秒为单位）且完全可逆。当温度达到成胶温度以上时，聚异腈多肽在极低的浓度下即可形成凝胶态（如图2所示）[16]。当聚合物主链连接三甘醇链（即3OEG-PIC）时，溶液-凝胶转变在19 ℃左右，即室温下就能发生相变成胶，可用于细胞培养及短的寡核苷酸与其互补链结合的传感检测；当聚合物主链连接四甘醇链（4OEG-PIC）时，其相转变发生在40 ～ 45 ℃之间，即在生理学相关温度下完全溶解，可作为合成聚合物的优异支架。本课题组通过调控连接低聚乙二醇的长度可以灵活精确地调控水凝胶的成胶温度在10 ～ 60 ℃范围内[17]。

1.3 多孔微观结构

对于肌动蛋白或者中间丝类的生物凝胶，分子链的捆绑由结合蛋白或者二价金属离子决定，但是对聚异腈多肽水凝胶而言，聚合物链的捆绑是热活化的。当温度低于成胶温度时，聚合物的分子链彼此独立存在；当温度升高到成胶温度以上时，聚异腈多肽的分子链通过疏水作用发生缠结和捆绑形成多孔的、半柔性的三维纤维网状结构（如图3所示）[14]，这种三维网络结构中的空隙大小直接由聚异腈多肽的浓度决定。选择性交联是制造具有受控构架仿生网络的关键步骤，Schoenmakers等[18]通过选择性交联聚异腈多肽分子链上的指定位点可以制备具有受控构架的三维仿生网络。

1.4 应力刚化效应

良好的机械性能对水凝胶的应用具有十分重要的意義。聚异腈多肽水凝胶具有与细胞内和细胞外的丝状生物聚合物（如肌动蛋白、胶原、纤维蛋白和神经微丝等）相似的应力刚化性质，即随着外界应力的增强，聚异腈多肽水凝胶的强度增加（如图4所示），同时这种聚合物的机械性能可通过聚合物的链长、聚合物的浓度以及外界温度而调控[16]。通常人工合成的具有生物相容性的水凝胶材料（如聚丙烯酰胺和聚N-异丙基丙烯酰胺等）则没有这种应力刚化的机械性能[19]，因此聚异腈多肽水凝胶能够模拟细胞骨架的构成成分——中间丝，有助于保护组织免于破裂、进行长距离的细胞间通讯、模拟细胞外基质和细胞生长的真实微环境，为制备应力敏感的材料提供思路。

2 聚异腈多肽水凝胶的应用研究进展

水溶性聚异腈多肽是一种新的具有数百纳米长度的合成水凝胶，因其具有稳定的螺旋构象、多孔的三维网络结构、温敏性、应力刚化效应、生物相容性、稳定性和半柔性等性质，可以模拟细胞外基质中复杂的机械环境和天然的蛋白微丝及细胞骨架等，也可以与其他生物材料或者聚合物组装形成多功能材料。本文主要从三维细胞培养、组织工程支架、伤口敷料和刺激响应复合体系等方面介绍聚异腈多肽水凝胶的应用。

2.1 聚异腈多肽水凝胶用于三维细胞培养

细胞周围环境（如细胞外基质）中的分子和机械性能对细胞的功能至关重要[20]。尽管传统的二维细胞培养体系极大地促进了我们对复杂生物现象的理解，但它无法取代真实体系中细胞周围环境与细胞发生的重要相互作用，因而无法深入地理解细胞内复杂的真实情况[21-22]。而三维细胞培养体系能模拟细胞间及细胞与细胞外基质间的生理作用[23-24]，因而有利于正确理解疾病的致病机理并且采取有效的治疗手段[25]。

Das等[19]将三乙二醇官能化的聚异腈多肽用细胞粘附肽GRGDS修饰并将人骨髓间充质干细胞（hMSCs）封装包裹于其中，这种水凝胶（3OEG-PIC-GRGDS）能模拟成人干细胞壁龛的刚度并显示生物聚合物类似的应力硬化效应。人骨髓间充质干细胞在三维聚异腈多肽水凝胶中能够定向和分化，仅通过改变应力刚化的开始即可容易地使其从脂肪生成转变为骨生成（如图5所示），这种机械性能可以通过改变材料的聚合物长度并保持其刚度和配体密度而调节。该项工作提供了一个新的模型来研究应力刚化这种生理学重要参数对封装在三维微环境中的细胞的影响。

Zimoch等[26]证明成纤维细胞、内皮细胞、脂肪干细胞和黑色素瘤细胞可在GRGDS修饰优化的三维PIC水凝胶中存活、生长和分化。利用水凝胶的热敏性质可以快速温和地回收活细胞，从而避免了酶的使用以及耗时的消化步骤。同时，这种水凝胶可以支持毛细血管等复杂结构的体外自发形成以及脂肪分化。在3OEG-PIC-GRGDS水凝胶中生长的人体器官结构可以成功地移植到免疫缺陷的大鼠的皮下，并在大鼠身上存活并整合到周围的组织中，因此可广泛地用于生物医学研究。

2.2 聚异腈多肽水凝胶用于组织工程支架

生物材料制成的组织工程支架作为微环境中的递送工具广泛应用于生物医学领域，在体内它们可以用于生物活性分子的释放[27-28]或指示细胞定位对细胞施加时空控制[29-30]。因此这种支架可以作为诱导强烈的和持久的药物传递系统或者抗癌免疫反应的工具用于提高疾病以及癌症免疫疗法的功效[31-32]。

Weiden等[33]利用水溶性聚异腈多肽在生理温度下可以由热诱导成胶的性质，通过注射技术进行微创递送肿瘤特异性T细胞。即使在高细胞密度时，螺旋聚异腈多肽水凝胶（3OEG-PIC）也可以使T细胞在体外存活并剧烈扩增，利用其热响应性可以快速回收T细胞。混有T细胞的PIC水溶液通过皮下注射立即凝胶化形成三维构架，并能在局部保持至少四周而不引起任何炎症。T细胞从水凝胶的三维网络中出来并迁移到远处的组织或者器官，这为改善现有的过继性T细胞治疗策略提供思路。

Wang等[34]将PIC水凝胶作为脂氧素A4（LXA4）的注射载体支架，应用于牙周的局部药物输送。LXA4可以预防牙周骨质流失和促进牙周再生，而不会引起传统的抗炎的拮抗剂治疗产生的多重副作用。当PIC与磷酸盐缓冲液（PBS）一起孵育后，PIC能保持凝胶完整性至少两周并且能够以持续的方式释放LXA4，同時保持生物活性并具有细胞相容性。这项工作表明PIC水凝胶适用于预期的牙周应用，在临床治疗牙周炎方面具有潜力。

Mandal等[35]发展了一种新的抗体功能化的、半柔性的、具有可控的持久长度和高度的立构规整性的丝状聚合物，作为新型的递送体系用于免疫疗法。将可活化T细胞的抗CD3抗体修饰PIC作为合成的树突细胞（sDC）。PIC半柔半刚的性质使得sDC上的效应分子全部结合在T细胞上并且高效激活T细胞（如图6所示），这比游离抗体或者刚性的球状聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）有更低的T细胞激活浓度，并且可诱导更强更持久的T细胞应答。有望作为癌症免疫治疗的高效纳米疫苗，为抗癌的临床应用提供基础。

2.3 聚异腈多肽水凝胶用于伤口敷料

烧伤、手术或者创伤可能导致严重的伤疤形成和功能受损[36]，需要及时地尽量减少出血、摧毁感染物质以及清理坏死组织的伤口，最后促进组织修复和再生[37]。然而，目前大多数的伤口敷料并不理想，需要定期更换，但这会造成伤口的二次伤害并干扰组织的修复。

Veld等[38]直接将PIC作用于小鼠的全层背部皮肤伤口上作为伤口敷料，由于PIC具有良好的生物相容性、温敏性、与胶原和纤维蛋白类似的机械性能以及可以模拟细胞外微环境的优势，PIC在小鼠的皮肤伤口上原位成胶并且在没有额外支撑的情况下保持与伤口粘附，最终导致伤口愈合而不引起异物反应或炎症。同时由于PIC的可逆热响应行为，PIC凝胶易于去除，从而为发展新型的伤口敷料开辟了道路。

2.4 聚异腈多肽水凝胶用于刺激响应复合体系

刺激响应水凝胶在材料科学界得到了很多关注，广泛应用于药物输送、荧光传感和仿生材料等[39-41]。

本课题组通过疏水相互作用将水溶性共轭聚合物PFBT与3OEG-PIC水凝胶组装成多重刺激响应超分子复合水凝胶组装体SA[42]，其具有共轭聚合物的光捕获荧光特性以及荧光信号放大特性[43]和水溶性PIC的良好机械性能及温敏性。CO2的存在可引发PFBT分子内部从芴单元到BT位点的能量转移；碳酸酐酶的催化使CO2和HCO3-相互转化从而引起SA的荧光能量转移，实现了复合水凝胶的多重刺激响应检测（如图7所示）。

Deshpande等[44]將单链DNA结合到PIC上，设计制备了一种具有可调控刚性的DNA响应水凝胶。复合水凝胶的刚度以及临界应力可通过温度和DNA交联剂的浓度方便地调整。在高温下，利用PIC的温敏性形成疏水性捆绑的应力刚化三维网络；在低于PIC的溶液-凝胶转变温度下，通过DNA链交联控制凝胶形成。此外，通过在桥接DNA上添加位点可允许完全双向地控制材料的机械性能。这项工作扩展了合成水凝胶材料的多功能性和可控性，在生物医学以及材料科学领域具有良好的前景。

2.5 其他应用

Dongen等人将T4噬菌体DNA聚合酶Ⅲ的钳位蛋白（gp45）与刚性的聚异腈多肽类聚合物（PIAA和PIAAA）组装作为一种仿生数据编码系统[45]。由于PIAA和PIAAA的构象与双链DNA的螺旋构象相似，可以与gp45在空间上很好地结合并且具有一定的相互作用。同时，组装体中的gp45与DNA结合从而促进DNA聚合酶的DNA复制过程，为开发生物催化DNA编码系统提供思路。

Li等[41]设计制备了一种新的在CDCl3中可形成溶致性液晶的螺旋聚异腈多肽类聚合物（L，L-PIAF-OBn），其肽侧链中酰胺和羰基之间形成的氢键实现了螺旋结构的额外稳定化。由于L，L-PIAF-OBn的优异溶解性和内在的低粘度，可以通过窄线获得高质量的NMR光谱，从而作为一种新型的介质去获取有机分子的残余偶极耦合（RDC）。

Schwartz等[46]发现取代有二萘嵌苯的聚异腈多肽的结构有利于电子传输，并且具有极高的激子迁移速率和电荷密度，有望用于薄膜晶体管和光伏器件。指定具有光学、电学、催化活性的官能团的空间位置在预定的位置，有望用于催化学和医学领域。Foster等[47]证明了与二萘嵌苯单独存在相比，取代有二萘嵌苯的聚异腈多肽光伏器件在功率转换方面有数量级的改进，因此有望将聚异腈多肽链作为分子模板应用于其他光伏材料，如聚噻吩和富勒烯体系等。

从目前的研究结果来看，聚异腈多肽在进行化学结构修饰、材料复合来调控其物理、生物等性能方面有非常大的优势。在今后的材料发展中，有希望在聚异腈多肽单体的端位进行化学结构修饰，引入具有靶向生物识别、多重刺激响应的化学基团，从而使其在生物识别以及细胞和组织响应性等方面得到应用。另外，由于其具有较好的生物相容性以及可塑性，有望与其他具备生物功能的无机、有机材料或者高分子共聚组装，得到具有多重功能的生物材料，应用于生物领域或者其他领域的更多方面。

3 结语

聚异腈多肽作为一种新型的多功能的高分子材料，由于其具有良好的生物相容性、可调控的温度响应性、高孔隙率、类似蛋白质和DNA的稳定β-螺旋构象、半柔半刚性质以及生物聚合物类似的应力刚化效应，改进了传统水凝胶机械性能较差、组织粘附力较弱等不足，扩展了水凝胶材料在生物医用领域的应用，在三维细胞培养、组织工程支架、伤口敷料以及刺激响应复合体系等方面已经得到了应用并且表现出了优良的特性，具有良好的应用前景和潜力。在未来的研究中，研究者可以结合先进的科学技术，同时进一步通过物理化学方法改进聚异腈多肽的结构和生物性能，进而扩展聚异腈多肽水凝胶在生物领域的应用。

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[責任编辑 杨 屹]