儿童结核性脑膜炎预后及相关危险因素分析

姚雪华

郑州市第六人民医院重症医学科，河南 郑州 450000

脑膜炎为临床常见中枢神经系统感染，多包括化脓性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎及结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)。其中TBM是一种由结核分歧杆菌导致的非化脓性脑膜炎症，在中枢神经系统结核病中最为常见[1-8]。TBM具有极高病死率，存活患者易遗留多种严重后遗症，如继发性意识障碍、肢体残疾、癫痫等，预后较差[9-13]。由于儿童血脑屏障、中枢神经系统及免疫功能尚未发育完全，为TBM高发群体，特别是≤3岁儿童[14-20]。据相关调查显示，儿童时期，TBM占肺外结核病类型55%以上，病死率20%左右，为儿童结核病主要死亡原因[21-25]。因此，对影响儿童TBM预后危险因素予以早期干预尤为重要。本研究探讨儿童TBM预后及相关危险因素。

1 资料与方法

1．1临床资料选取郑州市第六人民医院2010-01─2016-10收治的150例儿童TBM，均符合TBM相关诊断标准[26]。

1．2治疗方法参考WHO[27]推荐，采取以下治疗方案：(1)四联抗结核：吡嗪酰胺25 mg/(kg·d)，利福平15 mg/(kg·d)，异烟肼15 mg/(kg·d)，乙胺丁醇20 mg/(kg·d)或链霉素25 mg/(kg·d)，持续治疗；(2)糖皮质激素：于常规抗结核基础上予以糖皮质激素，依次减量，治疗3个月；(3)鞘内注射：若患儿脑脊液微量蛋白水平>1 g/L时，实施鞘内注射(<3岁者：25 mg异烟肼+1 mg地塞米松；>3岁者：剂量加倍)，2次/周，直至微量蛋白水平降至1 g/L以下停用。

1．3观察指标回顾性分析年龄、性别、结核病接触史、临床表现、卡介苗接种情况、辅助检查结果、出院时间、治疗情况等，并通过电话随访，统计患者预后情况(生存、病死)。随访0.5～6 a。

2 结果

2．12组一般资料比较住院期间，18例患儿病死；出院后，132例患儿获得电话随访，其中14例病死，118例生存，本研究纳入150例病例。2组性别、年龄、结核病接触史、≥2岁接种卡介苗患儿差异均无统计学意义(P>0.05)；与病死组相比，存活组<2岁者卡介苗接种率较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．22组临床表现比较与病死组相比，存活组惊厥、意识障碍发生率较低，住院时间较长，且临床分期主要以中期为主，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．32组辅助性检查结果比较2组结核分歧杆菌聚合酶连反应(PCR)阳性率及脑实质病变(脑软化、梗死病灶、结核瘤、钙化及脑水肿)发生率差异无统计学意义(P>0.05)；与病死组相比，存活组结核菌素试验(PPD)阳性率较高，脑积水及脑脊液微量蛋白>3 g/L发生率均较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 2组一般资料比较

表2 2组临床表现比较

2．42组治疗情况比较与病死组相比，存活组抗结核治疗、鞘内注射及糖皮质激素治疗率均较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2．5预后相关危险因素多因素分析临床分期晚期及住院时间较短均是影响儿童TBM预后相关危险因素(P<0.05)，见表5。

3 讨论

TBM为临床常见结核病类型，是一种较为严重的肺外结核病型，同时也是儿童结核病主要死因[28-31]。近年来，随着结核病防治工作的逐渐成熟及卡介苗接种趋于广泛，TBM发病率得到有效控制，逐渐降低[31-38]。但由于防治工作受多方面因素影响开展不够平衡，部分地区TBM发病率仍居高不下，且该类患者发现时多以晚期为主，严重威胁患儿生命安全[39-41]。因此，全面了解TBM相关危险因素对改善预后尤为重要。近年来，随着不断发展的结核诊断方法及持续改进的抗结核治疗方案，TBM临床预后得到一定改善[42-44]。本研究显示，与病死组相比，存活组<2岁者卡介苗接种率较高(P<0.05)，说明<2岁患儿接种卡介苗可显著改善TBM预后。原因在于卡介苗接种后可有效促进机体分泌记忆T细胞，而该类细胞可快速对结核双歧杆菌产生应答反应。此外，有文献指出，卡介苗可提高保护性细胞因子(IFN-γ、IL-17)浓度，从而对机体发挥免疫保护作用[45-46]。

TBM早期并无典型临床表现，多数患者仅表现为轻微症状，如食欲不振、低热、不喜游戏等，未能引起家长重视，造成就诊不及时[47-49]。本研究中患儿就诊时多表现为惊厥、发热、脑膜刺激征及意识障碍等，与病死组相比，存活组患儿意识障碍及惊厥发生率明显较高。意识障碍与惊厥均为严重脑损害表现，且惊厥会一定程度加剧脑损伤。因此，对于存在意识障碍与惊厥患儿，临床医师应予以高度高度，并积极采取对应治疗措施，有效改善预后[50]。由于TBM患儿早期无明显临床症状，需借助多种方法进行诊断。本研究显示，与病死组相比，存活组PPD阳性率较高。由于体质较为衰弱(营养不良严重或病变严重)时，机体免疫功能较为低下，易致使PPD检查呈现假阴性。因此TBM确诊病例中，若PPD为假阴性，说明该患儿自身免疫较差，病情严重，提示预后不良。此外，脑脊液微量蛋白升高显著同样提示不良预后，提示患儿存在严重颅内病变，如脑脊液循环障碍、椎管梗阻及蜘网膜粘连等，为病情严重、预后较差标志。本研究中，与病死组相比，脑脊液微量蛋白>3 g/L发生率较低(P<0.05)，证实脑脊液微量蛋白升高明显表示预后不良。与病死组相比，存活组脑积水发生率较低。脑积水可升高颅内压，甚至引发脑疝，影响中枢性呼吸循环，严重者甚至衰竭，故积极控制脑积水有利于改善患儿预后[51-53]。目前临床治疗脑积水可根据病情严重程度选择激素、利尿药、脱水剂或外科手术治疗。

表3 2组辅助性检查结果比较 [n(%)]

表4 2组治疗情况比较 [n(%)]

表5 150例患儿预后相关危险因素的多因素分析

本研究中，与病死组相比，存活组抗结核治疗、鞘内注射及糖皮质激素治疗率均较高(P<0.05)，说明对TBM患儿予以积极治疗，可显著改善患儿预后。其中抗结核治疗可将颅内外分裂持久、活跃结核杆菌杀灭，提高治疗效果同时可有效降低耐药性，减少病死情况；糖皮质激素可降低炎症因子水平，减少脑积水，缓解脑水肿，抑制血管内皮生长因子破坏血脑屏障，降低并发症发生率[54-57]；鞘内注射可有效提高脑脊液中激素浓度及抗结核药物浓度，促进脑脊液中炎性渗出物及结核杆菌排除，缓解颅内高压，降低颅内粘连、渗出发生率[58-60]。临床分期晚期及住院时间较短均是影响儿童TBM预后相关危险因素(P<0.05)，临床分期越晚，住院时间越短，预后较差。

<2岁接种卡介苗、是否存在惊厥、PPD阳性、意识障碍、脑积水、脑脊液微量蛋白是否>3 g/L、临床分期晚、抗结核治疗是否正规、住院时间短、鞘内注射及糖皮质激素是否应用均与TBM患儿预后联系密切，其中住院时间与临床分期为儿童TBM的主要危险因素。