共无定形体系改善低水溶性药物达比加群酯甲磺酸盐和他达拉非的溶出行为及稳定性

2019-10-30 08:47鲍兴嘉王世茹凌运妮张建军
中国药科大学学报 2019年5期
关键词:偏光溶解度混合物

鲍兴嘉,陈 鑫,王世茹,凌运妮,张建军,高 缘*

(1中国药科大学中药学院,南京 211198;2浙江永宁药业股份有限公司,台州 318020;3中国药科大学药学院,南京 211198)

共无定形体系是活性药物成分与小分子物质(药物或辅料)结合形成的具有单一玻璃化转变温度(Tg)的单相体系[1],不同分子间可存在如氢键、离子键等作用力,如盐酸鲁拉西酮-糖精共无定形、瑞格列奈-糖精共无定形等[2-3];也可仅是分子状态的混溶而无明显分子间作用力,如辛伐他汀-格列吡嗪共无定形、盐酸鲁拉西酮-瑞格列奈共无定形[4-5]。本课题组前期研究表明,将药物制成共无定形,与单独无定形相比,不仅可保持较高的表观溶解度和溶出度,同时还具有提高物理稳定性的潜力[2-3,5-7]。

达比加群酯甲磺酸盐(dabigatran etexilate mesylate,DE,图1)是FDA批准的首个口服凝血酶抑制剂,具有良好的抗凝疗效,颅内出血发生率低,安全性更好[8]。临床试验表明DE可替代华法林预防肺动脉栓塞复发[9]。他达拉非(tadalafil,TD,图1 )是细胞中高选择性磷酸二酯酶5型(phosphodiesterase 5,PDE-5)抑制剂[10]。PDE-5在调节肺血管和阴茎海绵体的平滑肌张力中起关键作用[11]。研究表明每日摄入适量TD和前列环素能有效缓解晚期肺动脉高压[12]。肺动脉高压是急性或慢性肺动脉栓塞患者常见的病症,临床研究表明口服抗凝剂DE与PDE-5抑制剂TD联用具有治疗肺动脉栓塞和肺动脉高压的潜力[13]。根据BCS分类系统,DE和TD均属于BCS Ⅱ类药物[14-16],溶解度差直接影响其在生物体内的口服吸收。因此本研究将通过共无定形技术将两者制备成共无定形物,以提高其溶出度,同时考察了其稳定性,并与其无定形物进行比较。

Figure1 Chemical structures of dabigatran etexilate mesylate (DE) and tadalafil (TD )

1 材 料

1.1 试药和试剂

达比加群酯甲磺酸盐(批号:201705003,常州远大医药化工有限公司,纯度99.7%);他达拉非(批号:1501103,浙江永宁药业股份有限公司,纯度99.6%);甲醇与乙腈均为色谱纯(上海安普科学仪器公司);实验用水由Milli-Q水纯化系统(美国Millipore公司)制备;其余试剂均为市售分析纯。

1.2 仪 器

PM6000偏光显微镜(南京江南永新光学有限公司);D8 Advance X射线粉末衍射仪(德国布鲁克公司);扫描电子显微镜S-3400N Ⅱ(日本日立公司);DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(德国耐驰公司);Pyris 1 TGA热重分析仪(美国铂金埃尔默公司);Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国赛默飞世尔公司);RC-806溶出仪(天津市天大天发科技有限公司);LC-2010A HT型高效液相色谱仪(日本岛津公司),配备DAD二极管阵列检测器、四元泵、自动进样器、LC-solution色谱工作站。

2 方 法

2.1 样品的制备

称取DE原料药500 mg至100 mL茄形瓶中,加入甲醇10 mL和乙腈25 mL,室温超声溶解。50 ℃减压旋转蒸发去除溶剂,得到淡黄色泡沫状DE旋蒸产物,将所得旋蒸产物置于25 ℃真空干燥箱中干燥24 h,过100目筛备用。同样方法处理TD原料,得到TD旋蒸产物。

称取DE原料药约1 448 mg、TD原料药(均过100目筛处理)约778.8 mg(物质的量比1∶1)至250 mL烧杯中,加入甲醇40 mL和乙腈100 mL,室温超声溶解。转移至茄形瓶,50 ℃减压旋转蒸发去除溶剂,得到淡黄色泡沫状DE-TD共旋蒸产物,置于25 ℃真空干燥箱中真空干燥24 h,过100目筛备用。

根据本课题组前期研究[17],可通过溶剂体系调整制备获得TD无定形产物。称取TD原料药约200 mg至100 mL茄形瓶中,加入甲醇20 mL、乙腈25 mL和二氯甲烷25 mL,室温超声溶解。45 ℃减压旋转蒸发去除溶剂,得到TD无定形旋蒸产物,置于25 ℃真空干燥箱中真空干燥24 h,过100目筛备用。

将DE原料药与TD原料药分别过100目筛后,按物质的量比(1∶1)手工三维混合制备晶体物理混合物。

2.2 共无定形分子水平相互作用的理论分析

Hildebrand溶解度参数(δ)[18]可预测小分子药物和载体的相容性,推测分子相互作用。一般而言,两物质间的溶解度参数差(Δδ)<7.0 MPa1/2时易混溶[19]。公式如(1)所示E、V分别代表分子中各基团能量和体积的总和。

δ=(E/V)1/2

(1)

根据Fedors提出的优化基团贡献法[20],将DE和TD分子拆分为若干原子或基团,计算单原子或基团内聚能和摩尔体积的比值获得δ。

Hansen溶解度参数是在Hildebrand溶解度参数的基础上又考虑了分子间的3种相互作用(即色散力、极性力和氢键作用力)。总溶解度参数(δt)与色散溶解度参数(δd)、极性溶解度参数(δp)氢键溶解度参数(δh)的关系如公式(2)。

δt=δd+δt+δh

(2)

3种溶解度参数又分别由公式(3)~(5)求得(其中i是分子内的结构基团,Fdi是对色散力的贡献,Fpi是对极性力的贡献,Fhi是对氢键能的贡献,Vi是对摩尔体积的贡献)。

(3)

(4)

(5)

(6)

2.3 物理化学表征

2.3.1 偏振光显微镜(polarizing microscope,PLM) 将DE晶体、TD晶体、旋蒸制备的DE无定形、TD旋蒸产物和旋蒸制备DE-TD共无定形均匀洒在载玻片上,滴加液体石蜡,并适当分散,在偏光显微镜观察,图像信息用D3K-MS软件采集。

2.3.2 X射线粉末衍射法(X-ray powder diffractograms,PXRD) 使用D8 Advance X射线衍射仪Cu-Kα靶测定。扫描范围3~40 °,波长为1.540 6 Å,扫描速度4(°)/min,管压40 kV,管流40 mA,步长0.02°,步时0.30 s。

2.3.3 差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC) 取DE晶体、TD晶体、DE无定形、DE-TD晶体混合物和DE-TD共无定形各3~5 mg置于坩埚内,升温速率10 ℃/min,扫描范围为30~340 ℃,数据用Netzsch-Proteus热分析软件(Version 4.2)处理。

2.3.4 扫描电子显微镜(scanning electron microscopy,SEM) 将少量DE晶体、TD晶体、DE无定形和DE-TD共无定形分散洒于载物盘胶带上,并在其边缘位置滴加导电银浆,给药物细粉蒸涂一层重金属导电膜,抽真空后用扫描电子显微镜慢速扫描,加速电压为20 kV。

2.3.5 热重分析(thermal gravity analysis,TGA) 将DE晶体、TD晶体、DE无定形、DE-TD晶体混合物和DE-TD共无定形置于铝制样品池中,升温速率10 ℃/min,温度范围为30~340 ℃,数据用PerkinElmer Thermal Analysis软件处理。

2.3.6 傅里叶红外光谱法(Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR) 将DE晶体、TD晶体、DE无定形、DE-TD物理混合物及DE-TD共无定形与KBr压片,红外光谱扫描范围为4 000~400 cm-1,数据用Nicolet Omnic红外光谱软件(Version 8.0)处理。

2.4 HPLC分析方法

色谱柱:Ultimate LP-C8柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);检测波长:291 nm;流动相:乙腈-0.02 mol/L磷酸二氢钾水溶液(pH 3.0)(50∶50);流速:1.0 mL/min;柱温:30 ℃;进样体积:10 μL。

2.5 溶出度

2.5.1 特性溶出速率(intrinsic dissolution rate,IDR) 特性溶出速率[23]反映药物固有的溶出行为,它可能与药物在体内药物动力学有关[24]。依据文献[23],分别称取样品各300 mg,使用Carver液压机将其压制成致密规整的圆片,直径13 mm。依照《中华人民共和国药典》(2015年版)通则0931第二法(大杯法)装置,溶出介质为0.5%十二烷基硫酸钠水溶液1 000 mL,转速50 r/min,温度37 ℃。分别于5、10、15、30、45、60、90、120、180 min 取样3 mL,并及时补液3 mL。样品微孔滤膜过滤,HPLC测定样品浓度,计算IDR[5,25]。

2.5.2 过饱和粉末溶出 依照小杯法[《中华人民共和国药典》(2015年版)通则0931第三法]测定药物的过饱和溶出曲线。溶出介质为pH 5.5磷酸盐缓冲液。过饱和溶出试验中,溶出介质体积为100 mL,温度37.0 ℃,搅拌速度100 r/min。称取过量上述样品粉末,投入介质中,在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、24 h取样,每次取样3 mL,并及时补液3 mL。样品微孔滤膜过滤,取续滤液适当稀释,HPLC测定样品浓度。

2.6 吸湿及引湿性质

2.6.1 引湿性 照《中华人民共和国药典》2015年版通则9103——药物引湿性试验指导原则,取干燥具塞玻璃称量瓶数个,于试验前1天置于下部盛有(NH4)2SO4饱和溶液的恒温干燥器(25±1 ℃)中,24 h后精密称重m1。取各样品粉末适量,分别平铺于上述称量瓶内,精密称重m2。将称量瓶敞口,与瓶盖一同置于上述恒温恒湿条件下24 h,封盖,精密称重m3。各组实验平行测定3份,计算吸湿增重百分数。

2.6.2 动态吸湿性 按“2.6.1”项下方法,分别称取各样品适量,分散铺在称量瓶m1中,精密称重m2。将称量瓶敞口,分别放在盛有KOH(8%RH)、K2CO3(43%RH)、NaNO2(65%RH)、NaCl(75%RH)、KCl(85%RH)、KNO3(92.5%RH)饱和溶液的恒温恒湿器内,平衡24 h,精密称重m3,计算吸湿增重百分数。

2.7 物理稳定性

2.7.1 影响因素试验 参照《中华人民共和国药典》(2015年版)通则9001——原料药物与制剂稳定性试验指导原则,取DE无定形及DE-TD共无定形样品适量,分别置于扁形称量瓶中,放置于40 ℃干燥箱、60 ℃干燥箱、75%RH恒湿器皿(25 ℃)、92.5%RH恒湿器皿(25 ℃)以及(4 500±500) lx的光照箱中放样10、30 d后取出,PXRD进行分析。

2.7.2 长期/加速试验 分别称取DE无定形及DE-TD共无定形样品适量,放置于25 ℃/60%RH恒温恒湿箱、40 ℃/75%RH恒温恒湿箱中放样30、90 d后取出样品,观察DE无定形及DE-TD共无定形的形态变化(相同制备条件无法获得TD的无定形,故未进行比较),并通过PXRD分析,测定不同放样环境下两者的物理稳定性。

2.7.3 压力稳定性 称取DE无定形和DE-TD共无定形样品适量,用Carver液压机压制系列梯度硬度的致密规整药片,施加压力范围为74~665 MPa,并维持10 s,冲头直径为13 mm。分别测定不同压力下片子的偏光显微镜图像及片剂硬度,考察样品压力下是否发生晶型转变。

3 结果与讨论

3.1 溶解度参数的预测

3.2 固态表征

3.2.1 偏振光显微镜分析 如图2所示,偏光显微镜视野中可以看见DE晶体(图2-A)、TD晶体(图2-B)和TD旋蒸产物(图2-D)均有明显的不同形态的双折射现象。而DE旋蒸产物(图2-C)和DE-TD共旋蒸产物(图2-E)在偏光显微镜下呈现不规则的碎片状,且无晶体特有的双折射现象,为无定形态。

Table1 Calculation of Hildebrand solubility parameter for DE and TD

GroupDEFrequencyCohesiveenergy/(kJ/mol)Molarvolume/(cm3/mol)TDFrequencyCohesiveenergy/(kJ/mol)Molarvolume/(cm3/mol)CH3418.8134.014.733.5CH2944.5144.9314.848.3CH///26.9-2.0=CH417.254.0///=C312.9-16.528.6-11.0O///26.77.6CO2236.036.0///CON129.5-7.7259.0-15.4NH2112.619.2///NH18.44.518.44.5N14.2-9.0///-N=335.215.0///SO3118.851.0///Phenylene(o,m,p)131.952.4131.952.4Phenyl(trisubstituted)131.933.4131.933.4Ringclosure5ormoreatoms22.132.044.264.0Conjugationinringforeachdoublebond46.7-8.835.0-6.6SUM/310.8534.4/182.2208.7

Table2 Calculation of Hansen solubility parameter for DE

GroupFrequencyFdi/(J1/2·cm3/2/mol)Fpi/(J1/2·cm3/2/mol)Fhi/(J/mol)Vm/(cm3/mol)CH34168000134.0CH29243000144.9=CH714000094.5=C535000-27.5CO1290592900200010.8CO227804802001400036.0NH21300193600860019.2NH11604410031004.5N240128000010000-18.0-N=36019200001500015.0O=S=O1112918441641167051.0OH12102500002000010.0Phenylene(o,m,p)1127012100052.4Ring35700048.0Conjugationinringforeachdoublebond4000-8.8SUM/10669661706484370566.0

Table3 Calculation of Hansen solubility parameter for TD

GroupFrequencyFdi/(J1/2·cm3/2/mol)Fpi/(J1/2·cm3/2/mol)Fhi/(J/mol)Vm/(cm3/mol)CH314200033.5CH238100048.3=CH36000040.5CH216000-2=C535000-27.5CO25801185800400021.6O220032000060007.6NH11604410031004.5N240128000010000-18Phenylene(o)1127012100052.4Ring59500080Conjugationinringforeachdoublebond4000-8.8SUM/5540284200023100232.1

Figure2 Polarizing microscope pictures of crystalline DE(A),crystalline TD(B),rotary evaporation product of DE(C),rotary evaporation product of TD(D) and rotary evaporation product of DE-TD(E)

3.2.2 X射线粉末衍射法分析 据图3所示,DE晶体衍射峰为3.71°,4.48°,9.06°,9.34°,9.64°,11.04°,17.72°,18.13°,19.96°,21.20°,22.08°,22.90° 2θ。TD晶体特征衍射峰为7.34°,10.68°,12.61°,13.54°,14.59°,15.63°,17.00°,18.50°,21.74°,24.24°和25.07°,与文献报道一致[26-27]。TD旋蒸产物仍保留TD晶体的特征衍射峰,说明在此条件下无法获得TD无定形。DE和TD晶体物理混合物则表现为两晶体谱图的简单叠加。而DE旋蒸产物及DE与TD的共旋蒸产物PXRD均呈现弥散衍射环,表明为无定形态。

Figure3 X-ray powder diffractograms for crystalline DE(a),crystalline TD(b),amorphous DE(c),evaporation product of TD(d),DE-TD physical mixture(e) and co-evaporation product of DE-TD(f)

3.2.3 差示扫描量热法分析 由图4可知,187.2 ℃和302.5 ℃分别为DE晶体与TD晶体的吸热熔融峰。晶体混合物的DSC图可观察到DE晶体吸热熔融峰(186.6 ℃),TD晶体的吸热熔融峰可能被DE晶体300 ℃附近的热降解放热峰掩盖。升温过程中,DE无定形在71.4 ℃处出现玻璃化转变温度,没有出现DE晶体的特征熔融峰。DE-TD共旋蒸产物在119.0 ℃出现单一的玻璃化转变温度(Tg),结合偏光显微镜无双折射现象及PXRD无晶体衍射峰,表明减压旋转蒸发法获得的DE-TD共旋蒸产物为共无定形体系,即DE-TD共无定形。Tg-50 K规则常用来评价Tg温度以下无定形态分子有限结构流动性的一个重要参数[28],DE-TD共无定形较高的Tg将有利于其物理稳定性。

Figure4 Differential scanning calorimetry thermograms for crystalline DE(a),crystalline TD(b),amorphous DE(c),DE-TD physical mixture(d) and coamorphous DE-TD(e)

3.2.4 扫描电子显微镜观察 不同晶体或无定形物固体粉末SEM差异明显,与偏光显微镜观测到的外观形态结果相对应。DE晶体(图5-A)表现为层层堆叠的簇状晶体;TD晶体(图5-B)为长条形的棱柱状晶体;DE无定形(图5-C)和DE-TD共无定形(图5-D)为大小不规则边缘锋利的板块状。

Figure5 Scanning electron microscopy pictures of crystalline DE(A),crystalline TD(B),amorphous DE(C) and coamorphous DE-TD(D)

3.2.5 热重分析法 由图6可知,DE晶体、TD晶体、DE无定形、DE-TD晶体混合物和DE-TD共无定形在170 ℃以下均未有明显失重,表明不含溶剂;DE晶体在180~220 ℃可观察到15.74%的质量减失,且随温度升高逐步下降,可能是DE晶体吸热熔融的过程中伴随着热降解反应的发生。TD晶体在加热的过程中质量稳定,310 ℃之前无质量损失。DE无定形、晶体物理混合物和DE-TD共无定形的TGA图基本与DE晶体一致,170 ℃以上发生化学降解。

Figure6 Thermal gravity analysis curves of crystalline DE(a),crystalline TD(b),amorphous DE(c),DE-TD physical mixture(d) and coamorphous DE-TD(e)

3.2.6 傅里叶红外光谱分析 从图7中4 000~1 300 cm-1范围内的红外图谱特征区可以看出,DE晶体的芳香仲胺υN-H位于3 261.2 cm-1,脂肪链υC-H位于2 931.8 cm-1;酯羰基υC==O为1 734.0 cm-1,1 666.6 cm-1则为与吡啶环连接的CONR2伸缩振动,酯氨基υC==O为1 646.4 cm-1。TD晶体仲胺υN-H峰位于3 326.8 cm-1,内酰胺羰基υC==O位于1 677.3 cm-1,谱带与官能团的对应关系明确,与文献所述一致[29-30]。与DE晶体相比,DE无定形的芳香仲胺基团υN-H从3 261.2 cm-1蓝移至3 294.9 cm-1,说明DE形成无定形物后,分子晶格无序性的增加破坏了原晶体中仲胺形成的氢键缔合体系。通过改变溶剂体系制备的TD无定形与TD晶体相比,仲胺υN-H峰宽化,表明TD分子间形成氢键,同时只有一个羰基伸缩振动峰[17]。DE和TD晶体物理混合物的FTIR光谱为两者图谱的综合叠加。

DE-TD共无定形与单独DE无定形相比,DE仲胺υN-H从单独无定形的3 294.9 cm-1红移至3 286.5 cm-1,而DE脂肪链C-H伸缩振动(2 930.7 cm-1)、DE酯羰基伸缩振动(1 732.2 cm-1)未发生明显位移;而与TD无定形相比,TD内酰胺羰基υC==O峰由1 656.5 cm-1处蓝移至1 661.8 cm-1,因此,DE和TD共旋蒸后形成的共无定形物中DE分子的仲胺N-H官能团与TD分子内酰胺羰基C==O之间可能形成分子间氢键。

Figure7 Fourier transform infrared spectroscopy spectra for crystalline DE (a),crystalline TD (b),amorphous DE (c),amorphous TD (d),DE-TD physical mixture (e) and coamorphous DE-TD (f)

3.3 溶出性质研究

3.3.1 特性溶出速率测定 DE晶体、TD晶体、DE无定形、晶体物理混合物及DE-TD共无定形在0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中的特性溶出结果见图8。与DE晶体相比,DE无定形的特性溶出速率未有显著变化,这可能与其在水中转晶有关[2];晶体混合物中DE的溶出速率与DE晶体相近,而将DE与TD两者制备成共无定形后,共无定形中DE的特性溶出速率提高了2.6倍。另一方面,DE-TD共无定形中TD的特性溶出速率斜率为0.025 4 mg·cm-2·min-1,远远高于TD晶体(0.002 5 mg·cm-2·min-1)和晶体物理混合物(0.006 7 mg·cm-2·min-1),共无定形同时显著改善了两种BCS Ⅱ类药物DE和TD的溶出速率。

3.3.2 过饱和粉末溶出 无定形态属于热力学亚稳定体系,在溶出过程中可能发生溶剂介导的转晶现象,使其表观溶解度恢复到晶体溶解度水平[5],甚至也有可能由于进入过冷液态产生凝胶化现象,导致其溶出度比晶态更低,如无定形盐酸鲁拉西酮[31]。

如图9所示,DE晶体和晶体物理混合物中DE在PBS 5.5缓冲盐溶液中的浓度都随时间的推移缓慢升高,4 h达到平衡。DE无定形在前0.5 h内表现出很高的表观浓度,随后浓度迅速下降并逐渐趋近于晶体,这可能与溶剂介导转晶有关。共无定形中DE在溶出介质中快速达到过饱和状态(3倍于DE的平衡溶解度),并维持至4 h,随后浓度缓慢下降,在24 h时浓度高于晶体约2倍,呈现出Guzman弹簧-降落伞溶出模式[32],这可能是由于TD的加入,抑制了DE的晶体成核或晶体生长过程,使DE转晶变慢,维持较高的过饱和度。此外,共无定形中的TD与其晶体相比,也表现出相似的过饱和溶出现象。

Raina等[33]研究了无定形过饱和溶解度对药物跨膜吸收的影响,发现过饱和度的维持有助于药物的渗透吸收。因此,结合共无定形不仅显著提高了DE与TD的特性溶出速率,同时可在长时间内(至少4 h)维持较高的过饱和度,这将有助于这两种溶出为限速步骤的BCS Ⅱ类药物的体内吸收,提高其口服生物利用度。

3.4 吸湿及引湿性质研究

3.4.1 引湿性 在25 ℃/80%RH条件下TD晶体和晶体混合物的吸湿增重分别为(1.44±0.10)%和(1.81±0.21)%,均介于为0.2%与2%之间,说明两者略有引湿性。而DE晶体、DE无定形和DE-TD共无定形物在25 ℃/80%RH条件下吸湿增重介于2%和15%之间,分别为(2.04±0.18)%、(5.72±0.07)%和(5.16±0.15)%,表明它们具有一定的引湿性。

3.4.2 动态吸湿性 DE晶体、TD晶体、DE无定形、晶体物理混合物及DE-TD共无定形物的动态吸湿曲线见图10,5种试样的吸湿量均随环境湿度增加而增加,它们的临界湿度均在80%RH左右。跟晶体药物相比,其无定形物或共无定形态的吸湿增量会显著增加。DE无定形和DE-TD共无定形的吸湿曲线相似,在临界相对湿度处吸湿量大幅升高,在25 ℃/92.5%RH环境中吸湿增量分别为(11.70±0.21)%和(10.26±0.08)%,对高湿度环境敏感,制备及贮存时应适当控制环境的温度和湿度。而DE晶体、TD晶体和晶体物理混合物在不同湿度环境中吸湿增量均较少,在25 ℃/92.5%RH条件下分别为(2.89±0.17)%、(1.88±0.10)%、(2.99±0.13)%,对环境湿度不敏感。

3.5 DE-TD共无定形物理稳定性研究

3.5.1 影响因素试验 由图11可知,DE-TD共无定形在各影响因素条件下放样后,其PXRD图谱均呈现弥散状的衍射环状;而DE无定形在75%RH和92.5% RH环境中放置10 d后已出现DE晶体的特征衍射峰,表明高湿度环境中DE无定形不稳定,转变为更稳定的DE晶体。在高温(40 ℃、60 ℃)和光照条件下,DE无定形未发生结晶现象。无定形态TD由于在同样制备条件下无法获得,故未进行考察。

Figure11 PXRD patterns of amorphous DE and coamorphous DE-TD after storage at affecting factors testing

3.5.2 长期/加速稳定性研究 如图12所示,长期试验条件(25 ℃/60%RH)下,DE无定形放置30 d稳定,但放置60 d后出现DE晶体特征衍射峰;加速试验条件(40 ℃/75%RH)下,DE无定形放置30 d和60 d均检测到DE晶体特征的衍射峰,且随着放置时间的增加,衍射峰强度越强。而DE-TD共无定形在长期和加速条件下放置90 d后的PXRD仍呈现弥散状衍射环,未发生晶型转变,具有良好的物理稳定性。影响因素实验中湿度是造成DE无定形转晶的主要原因,当DE制备成无定形后,明显提高了物理稳定性。两种组分的空间位阻效应、分子间可能存在的氢键和均匀单相系统可能是抑制结晶,提高共无定形系统物理稳定性的内在原因[8]。

3.5.3 压力对DE-TD共无定形的影响 DE无定形在不同压力下均难以成型,可压性差。观察DE无定形在不同压力下的偏光显微镜图(图13)可知,压力从369 MPa开始,DE无定形开始出现转晶现象。与DE无定形不同,DE-TD共无定形的压片成型性良好。DE-TD共无定形在不同压力下的偏光显微镜图如图14,在(74~517) MPa压力下偏光显微镜下并未观察到双折射现象,无晶型转变;压力为665 MPa时,偏光显微镜视野下能观测到个别微小的双折射现象,但视野中绝大部分粉末仍是无定形态,说明DE-TD共无定形仅在高压力下中发生了轻微转晶。

Figure12 PXRD patterns of amorphous DE and coamorphous DE-TD under long-term and accelerated testing conditions

Figure13 Polarizing microscope pictures of amorphous DE under different pressures

4 结 论

本研究采用减压旋蒸法制备了DE-TD共无定形物,玻璃化转变温度为119.0 ℃,红外光谱表明共无定形物中DE分子的仲胺N-H基团与TD分子的内酰胺羰基 C==O 之间可能形成氢键。与DE晶体、TD晶体相比,共无定形物显著提高了两者的特性溶出速率,且与DE无定形相比可保持长时间的过饱和度,有利于药物的吸收。稳定性试验表明所制备的DE-TD共无定形物与DE无定形物相比,在加速条件及压片过程中具有良好的物理稳定性。

Figure14 Polarizing microscope pictures of coamorphous DE-TD under different pressures

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