双歧三联活菌治疗肝硬化患者的疗效及对肠道菌群的影响

王再灵, 刘江东, 张小军, 刘湘珂

(宝石花长庆职工医院, 1. 消化内科; 2. 普外科; 3. 内镜中心, 陕西 西安, 710201)

肝硬化作为一种临床常见的慢性、进行性肝病，是由多种病因反复或者长期作用下形成的弥漫性肝损伤，以肝脏损伤为主要病理变化，而肝损伤和内毒素产生之间存在一定关联性[1]。当前，肝硬化和肠源性内毒素的关系已经成为医学研究重点，患者因肝细胞功能下降引起肠道蠕动功能减退、肠道菌群失调，导致内毒素升高，从而加重病情[2]。因此，在肝硬化治疗过程中不但要重视肝功能病变的对症治疗，还应解决其肠源性内毒素问题，特别是菌群失调问题，这是影响患者胃肠道功能、加重肝硬化病情的主要因素[3]。本研究对肝硬化患者应用肝硬化常规综合治疗、常规综合治疗联合双歧三联活菌治疗方案，并以肝硬化治疗效果、肠道菌群变化为判定标准，评价双歧三联活菌在肝硬化治疗中的应用优势，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2017年3月—2018年12月肝硬化患者116例。纳入标准: ① 患者均存在腹胀、乏力、紫癜、轻度黄疸等典型肝硬化体征、临床症状，结合B超、CT等影像学检查明确诊断为肝硬化; ② 对双歧三联活菌等药品无过敏史; ③ 全程参与、配合行为良好; ④ 临床资料、检验数据等资料均完整无缺。排除标准: ① 合并肝癌、感染以及其他器官功能衰竭者; ② 治疗前4周服用过抗生素、胃肠道动力药物、酸奶、微生态调节剂等药品; ③ 合并其他急慢性疾病、免疫功能缺陷以及恶性肿瘤者。

根据治疗方案不同将116例患者分成对照组58例、研究组58例。对照组男35例，女23例; 年龄29～66岁，平均(46.64±5.67)岁; 肝硬化类型: 慢性乙型肝炎后肝硬化20例，酒精性肝硬化28例，慢性丙型肝炎后肝硬化10例。研究组男36例，女22例; 年龄29～67岁，平均(46.76±5.28)岁; 肝硬化类型: 慢性乙型肝炎后肝硬化21例，酒精性肝硬化29例，慢性丙型肝炎后肝硬化8例。2组患者肝硬化类型、平均年龄等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

对照组给予低盐饮食，并进行保肝、利尿、退黄等肝硬化常规对症治疗及并发症防治干预。研究组应用肝硬化常规综合治疗联合双歧三联活菌治疗方案。双歧三联活菌(海信谊药厂有限公司; 国药准字S10950032; 规格0.21g×36粒)，每次2粒，每日3次。2组患者均坚持用药2周，治疗前后检测各项指标，治疗后2周评价其治疗效果。

1.3 观察指标

应用细菌内毒素定量测定仪(型号: BET-24A), 使用动态比浊法检验血浆内毒素水平，计算其治疗后降低幅度，结合肝功能实验室指标、腹胀和黄疸等体征与临床症状变化评估其整体疗效。疗效评价标准: 内毒素水平降低0.1 EU/mL以上，实验室指标正常，肝硬化体征和临床症状消失，视为基本治愈; 内毒素水平降低0.05～0.10 EU/mL, 实验室指标好转，肝硬化体征和临床症状明显减轻，视为显效; ③ 内毒素水平降低至0.02～0.05 EU/mL, 实验室指标有所好转，肝硬化体征和临床症状有所减轻，视为有效; 上述指标均无明显变化，视为无效。肝硬化整体有效率=(基本治愈+显效+有效)/总例数×100%。

称取患者治疗前后新鲜粪便0.5 g, 加入0.9%无菌氯化钠溶液4.5 mL内，以10倍连续稀释法稀释，取50 μL稀释液接种于选择性培养基，并选取具有代表性的肠道菌群，包括需氧菌(肠球菌、肠杆菌)、厌氧菌(乳杆菌、双歧杆菌)、酵母样真菌。其中需氧菌置入孵育箱(35 ℃)培养1 d, 其中酵母样真菌培养1～3 d, 厌氧菌则以抽气换气培养法坚持培养2 d。应用半自动微生物鉴定系统进行细菌鉴定。其中，每克湿重粪便中的菌落形成单位对数值为Iog CFU/g。

1.4 统计学方法

以SPSS 20.0统计学软件分析对数据进行分析。无序分类资料行χ2检验，数值变量资料行t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者肝硬化治疗效果比较

研究组基本治愈16例，显效19例，有效21例，无效2例; 对照组基本治愈8例，显效12例，有效29例，无效9例。研究组患者肝硬化整体有效率为96.55%, 显著高于对照组的84.48%(P<0.05)。

2.2 2组患者治疗前后肠道菌群变化比较

治疗前, 2组患者五种肠道菌群检测水平比较差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后，研究组需氧菌、厌氧菌计数均显著高于对照组，酵母样真菌计数均显著低于对照组(P<0.05), 见表1。

表1 2组患者治疗前后肠道菌群变化比较 Iog CFU/g

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

正常情况下，机体肠道菌群处于平衡状态，细菌数量、种类均相对稳定，而肝硬化患者普遍存在肠源性内毒素，而内毒素水平异常可对患者肠道菌群造成严重影响，反过来可加重肝硬化患者病情，形成恶性循环[4-5]。据研究[6]报道，肝硬化患者肠道菌群改变可能是因肝病时肠蠕动功能减退导致肠道清除能力减弱，致使肠道成为潜在致病菌良好的生存场所[7]。同时，肝硬化患者的肠道分泌抗体、溶菌酶等明显减少，导致肠壁抵抗能力下降，有利于细菌生长[8]。肠道内正常菌群有生物屏障作用，可预防病原体侵袭，并合成叶酸、生物素、核黄素、维生素K等多种类型维生素[9-10]。因此，在肝硬化治疗中纠正患者肠道菌群是治疗的关键。多数医学研究者[11-13]主张口服益生菌以恢复患者正常肠道菌群，进而优化肝硬化治疗结局。

双歧三联活菌内含3种肠道有益菌，即嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌，三者为人类肠道内主要益生菌，能够为机体提供多种维生素、微量元素，可通过分解脂肪、糖、蛋白质等促使机体吸收、利用营养物质[14-16]。双歧杆菌、乳酸杆菌可增强机体免疫功能，在肠道内对于病原微生物施加黏附竞争、营养竞争，并产生生物化学抑制作用，其代谢产物乳酸、乙酸可降低肠道内pH值，并完成氧化还原电位的目标，避免致病菌侵袭、定植，最终抑制致病菌生长、繁殖，促使肠道内正常菌群恢复，降低血氨水平，减轻其胃肠症状[17-18]。

本研究结果显示，研究组患者肝硬化整体有效率为96.55%, 需氧菌、厌氧菌水平均升高，而酵母样真菌计数下降，与对照组比较差异有统计学意义。可见，研究组患者肝硬化治疗效果更佳，肠道菌群明显改善，趋于平衡状态。主要原因为长型双歧杆菌、肠球菌、嗜酸乳杆菌联合应用可增加有益菌，抑制有害菌繁殖，维持肠道内微生态平衡，降低肝硬化患者血液内毒素水平，从而改善患者肝脏蛋白质代谢，恢复肝脏的解毒功能，进而优化肝硬化治疗效果。

综上所述，双歧三联活菌适宜用于肝硬化治疗，不但能够改善肝硬化治疗效果，平衡肠道菌群，也对改善肝硬化治疗有益。