老年糖尿病患者氯吡格雷抵抗相关因素分析

黎梦涵 魏雅楠 姜娟 吴寸草 刘杰 郭继鸿 王晶桐

血小板在动脉粥样硬化性血栓性疾病的发病过程中起着关键作用,因此抗血小板治疗是血栓性疾病治疗中重要部分。 在临床应用中,氯吡格雷是最常用的抗血小板药之一。 随着药物的不断应用,大量研究发现氯吡格雷对血小板的抑制作用在不同个体间存在较大差异,因此提出氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance , CR)的概念,并且发现氯吡格雷抵抗可以显著增加心血管事件复发的风险。 氯吡格雷抵抗机制复杂,与许多因素有关,如胃肠吸收、肥胖、肝脏细胞色素3A4 活性或P450 基因多态性、肝脏代谢、肝脏细胞色素P4503A4 和其他代谢产物竞争性结合P2Y12 血小板表面受体、P2Y12 基因多态性以及局部或全身其他血小板活化剂浓度增加等因素。 动脉粥样硬化是糖尿病患者最常见的并发症之一,氯吡格雷已被广泛应用于有心血管高危风险的2 型糖尿病患者的一、二级预防。 因此本研究应用血栓弹力图的方法评估老年糖尿病患者氯吡格雷抵抗的相关因素,为氯吡格雷在糖尿病患者中的应用提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续性纳入2013年1月至2017年11月于北京大学人民医院老年科住院患者193 例。 纳入标准:①年龄≥65 岁老年患者;②入院诊断为2 型糖尿病患者;③连续口服硫酸氯吡格雷75 mg/d,治疗时间≥7 d。 排除标准:排除标准:①合并患有急性感染、贫血、严重肝病、酒精性因素,发生急性缺血性事件(不稳定心绞痛、心肌梗死和脑血管事件),血小板减少症(血小板计数＜ 100×109/L)、恶性肿瘤、血液疾病、血细胞比容＜ 25%,心脏瓣膜病,严重的心力衰竭或心肌病,肾透析患者或肾小球滤过率低于30 ml/(min×1.73 m2),以及近期手术患者;②同时使用其他抗血栓药物(口服抗凝剂、双嘧达莫、噻氯匹定、西洛他唑或非甾体类消炎药)患者。

1.2 观察指标

收集患者基线资料包括年龄、性别、身高和体重、体重指数。 临床资料包括入院收缩压(SBP)和舒张压(DBP),以及高血压、冠心病病史。 所有研究对象完成生化、血糖代谢、血脂代谢等项目。

1.3 TEG 血小板图/血小板聚集功能测定

患者于入院次日晨起空腹进行全血细胞常规、血液生化分析及血栓弹力图(TEG)检测评估血小板聚集功能。 血栓弹力图采用美国Haemoscope 血栓弹力图仪,型号:GE5000。 用含32 g/L 枸橼酸钠0.4ml 抗凝的真空采血管和肝素钠真空采血管晨起空腹分别采血3 ml,3 h 内完成血小板抑制率测定。在仪器检测的4 个通道中,通道1 内加入20 μl 3.8%氯化钙和枸橼酸钠管血样,通道2、3、4 加入激活物和肝素化管血样,以10 μmol/L ADP 和以0.5 g/L AA 不同诱导剂上机测定血小板抑制情况。 试剂:二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、激活物均为美国Haemoscope 产品。 测定MA(ADP)和血小板抑制率(ADP%)

1.4 氯吡格雷抵抗评价标准及分组

血小板平均聚集率＞50%定义为氯吡格雷抵抗,纳入氯吡格雷抵抗组;血小板平均聚集率≤50%者纳入非氯吡格雷抵抗组。

1.5 统计学分析

采用IBM 公司的SPSS24.0 软件包处理数据,符合正态分布的计量资料采用±s表示,并使用独立样本t 检验或方差分析进行变量组间比较;不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示,使用非参数检验进行组间分析;分类变量采用χ2检验进行分析。 氯吡格雷抵抗的危险因素分析采用二项logistic 回归。P＜0.05(双尾)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

本研究共入选193 例老年糖尿病患者,其中男性134 名(69.4%),平均年龄75.87±8.92 岁,具体基线资料详见表1。

表1 研究人群基线资料(n=193)

2.2 氯吡格雷抵抗相关因素的单因素分析

根据MA-ADP 将患者分为氯吡格雷抵抗组和非氯吡格雷抵抗组,对患者一般资料进行单因素分析,氯吡格雷抵抗组与非氯吡格雷抵抗组患者相比,血红蛋白浓度、红细胞压积水平、平均血小板体积及低密度脂蛋白胆固醇水平均有统计学差异(P＜0.05)。 见表2

表2 老年糖尿病氯吡格雷抵抗组与非抵抗组患者一般资料的单因素分析

2.3 氯吡格雷抵抗相关因素的多因素分析

进一步分析氯吡格雷抵抗的独立危险因素,对血红蛋白浓度、红细胞压积水平、平均血小板体积及低密度脂蛋白胆固醇水平进行logistic 多元回归分析发现,氯吡格雷抵抗组平均血小板体积显著高于非氯吡格雷抵抗组(9.02±1.11vs8.72±1.01,P＜0.05)、低密度脂蛋白胆固醇水平显著高于非氯吡格雷抵抗组(2.54±0.85vs2.28±0.59)。 见表3。

表3 多因素logistic 回归分析老年糖尿病患者影响氯吡格雷抵抗的相关因素

3 讨论

随着糖尿病患者越来越广泛地使用氯吡格雷,随之而来的抵抗风险的增高同样不能忽视。 研究指出,氯吡格雷抵抗事件的发生率为18%～24%,影响氯吡格雷抵抗的因素有很多,包括遗传、年龄、性别、药物顺应性等因素[1-3]。 本研究对氯吡格雷抵抗相关的危险因素进行了单因素分析及logistic 回归分析,结果表明,平均血小板体积增大和低密度脂蛋白胆固醇水平升高与老年糖尿病患者氯吡格雷抵抗的发生有相关性。

氯吡格雷抵抗推测有两个原因[4]:一是氯吡格雷对P2Y12 受体的抑制作用降低;二是血小板通过其他途径被激活。 低密度脂蛋白胆固醇水平升高通过导致血管内皮损伤,使之不能产生舒血管物质、抗血小板聚集物质和抗血栓形成的物质,如前列环素、一氧化氮、腺苷及肝素等,使血小板产生一系列变化,最终导致血小板的活化、聚集[5,6]。 本研究的不足之处在于研究例数较少且所研究的危险因素尚不能包含2 型糖尿病患者并发氯毗格雷抵抗的所有危险因素,且未将各危险因素进行分层研究;部分研究结果存在偏倚,考虑与样本量较小有关,因此本研究所做的分析仍需进一步研究加以证实。