急性脑梗死超适应证溶栓治疗及护理干预

刘改祥，路雅宁

(内蒙古包头市第四医院，内蒙古 包头 014030)

在治疗时间窗内静脉溶栓(Intravenous thrombolysis,IT)是急性脑梗死(Acute ischemic stroke, AIS)最有效的治疗方法[1]。虽然IT可显著改善脑卒中患者的预后，但仅小部分患者能接受溶栓治疗[2]。脑卒中患者低溶栓率的原因众多，主要原因之一是过多的溶栓禁忌证(Contraindications to thrombolytic therapy,CTT)限制了IT的广泛应用[3]。

IT在临床实施已超过20年，目前尚无有效证据证实以往制定的大部分CTT的合理性，对其准确性的质疑从未间断[3]。临床上一直在探讨存在CTT的AIS患者溶栓治疗的可行性。本文对AIS超适应证溶栓治疗(Off label thrombolysis,OFLT)的必要性与可行性做一综述。

1 CTT既往标准的局限性

制定CTT的主要目的是最大程度保证溶栓治疗的安全性，降低治疗风险[4]。由于以此目的为溶栓治疗的前提条件，目前约90 %的急性脑卒中被归为CTT[5]。由此可知CTT既往标准严重限制了IT在AIS患者中的广泛使用。根据治疗效果不同CTT通常分为两类，其一是患者未能在溶栓治疗中受益，其二是治疗风险大于受益[6]。大部分CTT制定时参照大型脑卒中试验中IT的排除标准，而后者源于20年前美国国立神经疾病和卒中研究所主持的临床试验中专家共识[7]。专家共识并非有效的科学证据。由于是源于专家共识，不同国家制定的卒中指南也未能完全一致。例如欧洲卒中指南将年龄超过80岁患者列为CTT，而美国卒中指南则无年龄限制[6]。直至目前，多年的临床治疗经验和大量临床研究并未证实CTT以往标准的合理性[3]，因此CTT既往标准的合理性和必要性不断受到质疑。

2 OFLT的定义

在目前众多研究中，将存在一项或一项以上CTT并选择溶栓治疗的急性脑卒中定义为OFLT，而将不存在任何一项CTT且接受溶栓治疗的急性脑卒中定义为符合适应证溶栓(On label thrombolysis,OLT)[8]。由于众多脑卒中指南制定的CTT标准不完全相同，OFLT的定义在不同临床研究或试验中也未能完全一致。最常见的OFLT包括年龄>80岁患者、小卒中、严重卒中、血压>185/110 mmHg、发病超过3 h、血糖<2.8 mmol/L或>22.22 mmol/L、近3周内有胃肠出血、口服抗凝剂且国际标准化率≤1.7、近3个月有大型外科手术或严重外伤、既往卒中与糖尿病史、颅内肿瘤、痴呆等[6,8]。

3 高龄患者的溶栓治疗

据统计约1/3的AIS患者年龄超过80岁[9]。患者年龄每增加10岁，脑卒中的短期不良预后增加25 %，病死率升高72 %[10]。年龄超过80岁被以往脑卒中指南列为CTT[6]。故高龄AIS患者是否有必要接受IT治疗在临床一直存在争议。

临床研究表明年龄>80岁患者是AIS患者溶栓治疗后短期预后不良的独立预测因素，也是全部CTT中溶栓后预后不良的唯一的独立预测因素[9]。大型流行病学调查[12]表明，与85岁以下患者相比，选择IT的85岁以上AIS患者IT治疗后sICH发病率无明显增高，但短期(发病3个月)及长期(发病1年时)病死率增加1倍。Cappellari等学者[13]将实施IT治疗的全部AIS患者根据年龄分为两组，分别为80岁以下组和80岁以上组。如果发病3 h内溶栓，80岁以上患者与对照组患者相比发病24 h时治疗是同样安全及有效的。而在发病3-6 h期间溶栓，发病24 h时两组患者的不良预后无差异，但发病3个月时前者的不良预后更普遍。因此Cappellari[13]认为如果在发病3 h内选择IT治疗时，超过80岁和不足80岁的患者在溶栓治疗中的获益至少是一致的。其他证据[10]表明IT可有效改善80岁以上患者的神经功能预后。与中青年患者相比，老年脑卒中患者在IT治疗中获益更多，而脑出血的发病风险无明显增加[14]。脑卒中发病3个月时神经功能预后是目前临床评估脑卒中短期预后最常用的评价指标。但这个指标并不能真实反映脑卒中溶栓后的短期预后。阿替普酶是AIS最常使用的IT药物，其相对血浆α半衰期特别短，仅为4-5 min[11]。静脉给药后阿替普酶可从血循环中迅速清除。脑卒中发病3个月时神经功能预后受患者发病前机体功能状态、发病时病情严重程度、卒中并发症(如肺炎、心衰等)、患者认知功能及康复治疗等多种因素的影响，而与IT直接相关性较低[10]。其他研究[12]认为不论是否选择IT治疗，高龄都是脑卒中预后不良的一种独立危险因素。这可能是老年卒中患者预后不良和病死率较高的主要原因。目前已有证据[12]不支持将高龄作为溶栓治疗的排除标准。因此美国心脏协会/美国卒中协会[3]推荐在脑卒中发病3～4.5 h期间80岁以上患者应接受IT治疗。

4 小卒中的溶栓治疗

小卒中(Minor stroke,MS)是一种较常见的脑卒中，以往认为MS预后良好而无需特殊治疗，故既往脑卒中指南将MS列为IT的相对禁忌证[15]。在未选择溶栓治疗的全部AIS患者中，MS是仅次于发病时间超过溶栓治疗时间窗的第二大原因。在溶栓治疗时间窗内就诊而未选择溶栓治疗的全部脑卒中中，MS为最常见原因[16]。实际上由于多种因素的影响，约30 %的未选择溶栓的MS预后不良[17]。

德国学者[18]对2002年以来12年间144个国家选择IT治疗的56000名AIS患者进行研究后发现，MS患者溶栓后sICH发病率仅为全部溶栓患者sICH平均发病率的50 %。另一项有关溶栓后MS预后的研究[19]显示，MS溶栓后致命性脑出血的发病率为0.9 %，而全部AIS的这一数值为2.7 %。对8项研究共包括1 205名MS患者的荟萃分析[18]表明，溶栓患者与非溶栓患者的病死率无明显增加(OR=1.095，95 %CI：0.438-2.738，P=0.847),这表明溶栓治疗不会增加MS的病死率。对7个研究共包括1 591名MS患者的荟萃分析显示，选择和未选择溶栓治疗的患者发病3个月或6个月预后良好率分别为74.8 %和67.6 %，这证明溶栓治疗可显著改善MS的预后[20]。Chi等学者的研究[11]表明，与符合溶栓适应证的患者相比，MS患者接受溶栓后24 h时神经功能恶化更罕见(OR=0.12，95 %CI：0.01-0.95，P=0.044)，发病3个月时患者预后更佳(OR=92.89，95 %CI：13.61- 634.02，P<0.001)。

5 严重卒中的溶栓治疗

Mazya等学者[21]对868名严重卒中(NIHSS评分>25分)和19995名相对严重卒中(NIHSS评分为17-25分)患者进行IT后安全性比较，发现严重卒中的预后更差。但两者溶栓后sICH发病率无明显差异，逻辑回归分析在调整两组间基本变量后表明严重卒中与溶栓后sICH发病率无独立相关性。一项回顾性研究[12]表明与轻型卒中相比，严重卒中溶栓后病死率及不良预后皆明显升高，但sICH发病率无明显增加。第三次国际卒中试验[11]对146名NIHSS评分>25分的严重卒中患者进行比较性研究，其中81名患者选择IT治疗，65名患者放弃IT治疗，结果表明IT治疗可显著改善严重卒中的预后。其他研究[12]证实发病后越早期实施IT治疗，严重卒中的治疗效果越佳，早期IT治疗会使严重卒中获益更多。在对NIHSS评分>20分和NIHSS评分≤20分的急性脑卒中患者进行溶栓安全性比较中发现，病情严重程度与溶栓后sICH发病风险无相关性[22]。以上研究表明，不论是否选择IT治疗，发病时病情较重是脑卒中预后不良的主要影响因素，严重卒中除及时实施IT外似乎别无选择[22]。同时多项国际大型试验和最新美国心脏协会/美国卒中协会申明指出严重卒中可在IT治疗中获益[11]。在新更新的脑卒中指南中，美国心脏协会将发病不足3 h的严重卒中列为IT的相对禁忌证而需考虑IT治疗，发病超过3 h的严重卒中由于治疗后出血风险更大而应慎重选择溶栓治疗[22]。

6 护理干预

溶栓前准备: 首先启动绿色通道，准备床单位，建立2条静脉通道：一条溶栓药通道，另一条常规药通道，遵医嘱完善各项检查和抽血化验，监测血压波动情况。

溶栓时观察护理：及时准确地执行医嘱，严格掌握剂量和速度，注射用阿替普酶，根据体重计算药量。溶栓时护士应严密观察患者的呼吸，脉搏，意识，瞳孔，血氧及面色，尤其血压波动情况，并做详细的记录，若血压≥185/110 mmHg时禁溶栓，易引起出血[23]。

溶栓后观察护理：溶栓治疗后患者取平卧位，保持呼吸道通畅，同时保持各管道通畅，遵医嘱复查血常规，凝血四项，严密观察有无出血征象，准确对患者的肌力进行评估与判断，患者溶栓后血液处于低凝状态， 24 h内避免各种意外伤害,防止出血。同时为患者创造舒适安静休息环境，保持情绪稳定，给予低盐低脂，营养丰富，优质蛋白，维生素，适量纤维素饮食，保持大便通畅，持续心电监护，记录出入量[24]。待患者病情稳定2 d后，可进行主动和被动功能锻炼。早期溶栓容易引起出血，故溶栓后严密观察皮肤，粘膜，牙龈，鼻腔，消化道，泌尿道有无出血倾向，若患者在溶栓24 h内出现头痛，恶心，呕吐，进行性意识障碍，双侧瞳孔不等大，对光反射迟钝或消失，伴随肢体活动障碍或瘫痪，或原有病情加重，应考虑脑出血的可能，应及时通知大夫，采取积极的抢救措施。溶栓后应卧床休息5 d，给予一级护理，应加强基础护理，预防褥疮，坠积性肺炎，泌尿系等并发症的发生，做好患者的口腔护理，皮肤护理。