IgG4相关性甲状腺疾病研究的最新进展

明 慧，陈援浩，吴振夫，余 辉，2

［1.鄂东医疗集团黄石市中心医院（湖北理工学院附属医院）核医学科，湖北 黄石435000；2.肾脏疾病发生与干预湖北省重点实验室，湖北 黄石435000］

IgG4-RD是一种慢性纤维炎性疾病，其特征是受累器官弥漫性或局灶性增大、血清IgG4水平升高［1］，可累及全身单个或多个器官，甲状腺是头颈部最常见的累及部位之一［2-3］。IgG4相关性甲状腺疾病（IgG4-RHT）基本分为四个亚型［2-4］，分别是里德尔甲状腺炎（Riedel’s thyroiditis，RT）、IgG4相关的桥本甲状腺炎（IgG4-related Hashimoto′s thyroiditis，IgG4-HT）、纤维变异性桥本甲状腺炎（fibrosing variant of Hashimoto thyroiditis，FVHT）以及IgG4水平升高的Graves病。

1 流行病学

2003年，KAMISAWA等［5］认识到自身免疫性胰腺炎患者可能在胰腺之外有广泛的器官参与，提出“IgG4相关性自身免疫性疾病”一词。2005年，在自身免疫性胰腺炎患者中发现甲状腺功能减退与甲状腺球蛋白抗体阳性有关，促使对IgG4-RTD进行研究［6］。2009年，LI等［7］根据免疫组化染色的结果，将HT分为两个亚型，即IgG4-HT和非IgG4相关HT，这是首次将IgG4-RD与甲状腺疾病联系在一起。随后，IgG4-RTD逐渐被认识起来。

2 发病机制

IgG4-RD的发病机制尚不完全清楚，目前大多数关于IgG4-RD发病机制的研究都是基于自身免疫性胰腺炎。IgG4-RTD的发病机制与其类似。遗传因素、病毒感染、抗原抗体反应和过敏现象似乎都起着关键作用。IgG4-RD还被证实与恶性肿瘤有关，IgG4-RD恶性发展的发生率及危险因素尚不清楚，结直肠癌、胆道癌和甲状腺癌是主要类型［8］。

2.1 遗传因素

某些遗传因素已被报道与自身免疫性胰腺炎的易感性有关，如日本患者的HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401单倍体可能在抗原呈递和诱导自身免疫应答中发挥作用［9］。家族性的IgG4-RD似乎很少见，COMINGS等［10］曾报道过2个兄弟姐妹患有多灶性纤维硬化和RT，因而提出过去很可能遗漏了一些家族性的形式。

2.2 病毒感染

最近NAGATA等［11］将Epstein-Barr病毒通过RNA编码、杂交进入细胞组织中，结果发现培养的细胞组织表面的IgG4／IgG比值比对照组高，因而认为Epstein-Barr病毒可活化刺激IgG4的产生，导致血清IgG4水平升高。

2.3 过敏反应

MAEHARA等［12］建立了抗原抗体反应及过敏现象的IgG4-RD发病机制模型，根据该模型，IgG4-RD的致病过程可能是由免疫系统对感染、共生微生物、食物和环境过敏原的反应引起的，组织损伤导致CD4＋细胞毒性T淋巴细胞活化，浸润受影响的组织，介导炎症和纤维化。目前尚不清楚IgG4是否在IgG4-RD的发病机制中起中心作用，或是由于IgG4抗体无法交联抗原形成免疫复合物并激活补体系统。

3 诊断

IgG4-RHT的组织学特征为甲状腺滤泡间纤维化、甲状腺滤泡变小、滤泡细胞明显变性、巨细胞／组织细胞浸润增加［4］。而与IgG4无关的桥本甲状腺炎则以小叶间纤维化为主，无其他组织学特征［13］。另外在患者血清IgG4未升高时，IgG4免疫染色对诊断尤其重要［14］。IgG4／IgG浆细胞比例大于40%被认为更有诊断价值［15］。不过，在部分风湿性关节炎和Castleman综合征等炎症条件下，IgG4／IgG浆细胞比例也会升高［16］。

2011年国际病理会议上提出了IgG4-RD诊断标准［17］。临床特征：①一个或多个器官存在典型的弥漫性或局限性肿大或团块；②血清IgG4水平增高（≥135g／L）。组织学特征：弥漫性淋巴浆细胞浸润及纤维化、IgG4阳性浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞／IgG阳性浆细胞 ＞40%，且 ＞10个IgG4阳性浆细胞／HPF（高倍镜）。会议提出，不同受累器官应该有不同的IgG4阳性浆细胞计数标准，然而，此次会议并没有明确提出甲状腺组织的IgG4计数标准。

CARRUTHERS发现当血清IgG4的截止值设置在135g／L以上时，诊断IgG4-RD的灵敏度和特异性分别为90%和60%，还可用于判断疾病活动度和预测早期复发［1］。然而也有研究者发现约20%～30%具有典型组织学和免疫组织化学表现的患者，血清IgG4水平正常［18］。对于IgG4-RTD疾病，超声是目前影像学检查最常用的方法，IgG4-HT表现为甲状腺弥漫性低回声，而非IgG4甲状腺炎则伴有弥漫性粗回声［19］。这可能是由于IgG4-HT间质纤维化和滤泡细胞变性程度较高所致。在RT病例中，超声提示低回声区，CT表现出低密度浸润性肿块，造影后肿块回声略有增强，MRI显示T1和T2图像低信号［14］。在排除其他恶性疾病的情况下，CT／MRI结合PET检查已被用于诊断，特别是对治疗后进行疾病监测起着很大作用；当怀疑甲状腺外疾病时，CT和FDG-PET扫描可能有助于确定疾病的范围和活动［20］。

4 分类

4.1 RT

在1896年，RIEDEL［21］首次报道甲状腺的一种坚硬的浸润性病变，而后称之为RT，当时一致认为是恶性的，结果病理结果不支持。由于甲状腺广泛的纤维化，并发现其他相关器官参与，如腹膜后纤维化、胰腺纤维化、纵隔纤维化、眼眶假瘤、硬化性胆管炎等，因而认为RT与其他纤维硬化疾病有关［22］。RT表现出与IgG4-RD一致的几个特征，包括浸润性纤维化、闭塞性静脉炎及与其他纤维硬化疾病相联系，现在被认为是IgG4-RD的变体［23］。RT主要影响女性，多表现为颈部硬块，并有气管狭窄、吞咽困难和声带麻痹等压迫症状［24］。大多数患者甲状腺功能正常，随着甲状腺逐渐被浸润，30%～40%的患者最终发展为甲状腺功能减退［25］。在RT患者中，30%的患者在发病过程中出现其他器官纤维化病变［26］。RT的组织病理学诊断标准为：①甲状腺部分或全部组织纤维化的炎症过程；②侵犯周围组织，包括带状肌肉；③炎性细胞浸润，无巨细胞、淋巴滤泡、癌细胞或肉芽肿；④闭塞性静脉炎；⑤未发现肿瘤［27］。WANG等［27］研究5例RT患者临床资料发现，RT与IgG4-RD光镜下具有相似的病理组织学表现，免疫组织化学染色显示RT中IgG4值及IgG4／IgG比值不同程度增高，部分符合IgG4-RD的诊断标准，推测RT属于IgG4-RD。

4.2 IgG4相关的HT

HT是甲状腺特异性疾病，与RT不同，它与IgG4-RD的其他全身表现没有关联［28］。HT根据血清IgG4水平可分为两组：IgG4-HT和非IgG4-HT［13］。在JOKISCH等［13］的研究中，大多数IgG4-HT无其他器官受累，原因可能是IgG4-HT在其他器官系统中与IgG4-RD在形态学上不同，只发现IgG4阳性浆细胞和致密纤维化，而未发现嗜酸性粒细胞增多或闭塞性静脉炎；另一种解释是IgG4-HT细胞形态差异是由于IgG4阳性浆细胞的积累继发于自身免疫性甲状腺炎。发现与非IgG4-HT组相比，IgG4-HT组患者年龄较大，同时超声显示甲状腺低回声区域增大［29］。IgG4-RHT的主要组织学特征为甲状腺滤泡间纤维化、甲状腺滤泡变小、明显的滤泡细胞变性、巨细胞／组织细胞浸润增加，而与非IgG4-HT以小叶间纤维化为主，无其他组织学特征［30］。IgG4-RHT比RT的纤维化更明显，无甲状腺外浸润，不涉及其他器官［26］。临床研究发现，IgG4-RHT临床进展很快，最终可发展为亚临床甲状腺功能减退，超声表现为弥漫性低回声，且其循环中甲状腺自身抗体水平高于非IgG4-HT［29］。

4.3 FVHT

FVHT最先由HASHIMOTO提出，1974年KATZ等［31］将其重新定义为HT的一个特殊亚型。FVHT的发病机制是有争议的，有些人认为FVHT是进展性HT的晚期表现［13］，一部分人则认为在长期随访中，HT仍处于静止状态，伴有少见的进展性纤维化［32］。最近一些关于IgG4-RD的研究表明FVHT代表甲状腺的IgG4-RD［24，28］。FVHT特征性表现为甲状腺在短期内明显增大，患者常有明显的颈部压迫症状，多伴有明显的甲状腺功能减退，临床上通常与肿瘤性疾病难以鉴别［13］。FVHT镜下可以看到广泛的纤维组织替代甲状腺实质，伴大量淋巴细胞浸润，但病变均仅局限于甲状腺组织内［33］。FVHT很可能是IgG4-RHT的一部分，但目前没有明确的组织学标准来区分它们。

4.4 IgG4水平升高的Graves病

与IgG4-RD相关的Graves病例也有报道［34-35］。最近的研究发现Graves患者血清IgG4水平随治疗时间变化，与甲状腺功能无关，提示IgG4可能与Graves有间接关系［36］。同时研究者在回顾性分析甲状腺眼病患者IgG亚型时发现，20.8%患者血清IgG4水平与IgG4-RD一致［37］。在接受甲状腺切除的1484名Graves病患者中，11例患者（0.74%）在甲状腺基质中出现弥漫性淋巴浆细胞浸润，研究认为患有持续性甲亢的Graves病患者，甲状腺中富含IgG4阳性浆细胞的弥漫性淋巴浆细胞浸润，未见伴随的纤维化或闭塞性静脉炎［38］。

5 治疗

目前认为IgG4-RHT治疗方法与IgG4-RD治疗方法基本相同。

5.1 糖皮质激素

研究者发现糖皮质激素对IgG4-RD治疗有效，予以口服泼尼松龙40 mg／d，所有患者在治疗4周后症状缓解，并在影像学上明显改善，同时血清IgG4浓度及血清IgG4／IgG比值均明显低于各自基线值，血清中位IgG浓度也显著降低［39-40］。KIM等［41］建议先用强的松40 mg／d，持续4周，然后在7周的时间里逐渐减少，每周减少5mg，到11周停用。日本学者建议初始剂量为强的松0.5～0.6 mg／（kg·d）或固定剂量30～40 mg／d，持续2～4周，然后每1～2周逐渐减少5～10 mg／d，强的松的低维持剂量为2.5～5 mg／d，从6个月持续到3年［15，18］。2011年日本国际共识指出，有亚临床症状及活动性的IgG4-RD患者应给予治疗，皮质醇治疗是治疗的一线药物，对大部分患者有很好的疗效［17］。虽然通常糖皮质激素在大多数情况下可缓解病情，但其长期应用的副作用大及患者耐受性差，临床发现25%～50%的患者在减量、维持低剂量或停药后出现病情反复或复发［40］。

当疾病涉及甲状腺时，糖皮质激素仍然是RT治疗的主要药物，它可以缓解上呼吸道症状、呼吸困难和喉返神经受累情况，并缩小体积、降低硬度［42］。已经证明在疾病的早期糖皮质激素可以减少疾病的进展，其起始剂量为15～100mg／d，在几周到几个月的时间内慢慢减量［23］。糖皮质激素使用后缓解率尚不清楚，但在剂量减少时可复发［4］。

5.2 免疫抑制剂

对于少数无法使用糖皮质激素的患者，开始尝试免疫诱导缓解治疗。研究显示甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺、利妥昔单抗等对部分不能耐受皮质醇治疗的患者有效［32］。张盼盼等［43］分析346例IgG4-RD临床特征发现，初始治疗时33.5%患者单用糖皮质激素，52.6%患者糖皮质激素联合免疫抑制剂，4.9%患者单用免疫抑制剂，9.0%患者未予药物治疗，97.1%患者病情改善或稳定。

5.3 生长抑制剂

对于糖皮质激素复发患者，他莫昔芬已成功应用。有报道发现他莫西芬或联合糖皮质激素持续治疗或单一治疗都可获得好的疗效，其可能通过影响TGF-β的生成来抑制成纤维细胞的功能，特别是在控制症状和缩小病灶体积方面［30］。10～20mg他莫西芬或联合糖皮质激素持续治疗或单一治疗都被报道是成功的，特别是在症状控制和病理组织块的减少方面。研究发现不吸烟者比吸烟者治疗效果好［25］。

虽然糖皮质激素及免疫抑制剂等药物是目前IgG4-RD的首选治疗，但对于IgG4-RTD不作为常规使用［33］。目前的治疗还是以调整和尽早恢复甲状腺激素代谢水平为主，密切随访，从而减少甲状腺功能异常波动对机体造成的危害［32］。

5.4 手术

当甲状腺硬块有气管狭窄、吞咽困难和声带麻痹等压迫性症状，可考虑行手术治疗。研究发现，甲状腺全切除术后，血清IgG4水平明显下降，且常恢复到正常范围［4］。

6 总结

IgG4-RTD是近年来发现的一种新型疾病，包括RT、FVHT、IgG4-HT以及IgG4水平升高的Graves病。这些疾病的发病机制尚不清楚，也没有明确的诊断标准。目前还不清楚治疗是否应该针对疾病，是否与甲状腺癌有关还有待证实。虽然IgG4-RTD是一种少见的甲状腺炎，但在临床环境中对其进行正确的识别，对于进一步了解其发病机制和病程具有重要意义，可能有助于更好的治疗及预后。