HAG方案联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效及对患者生存质量的影响

庞迎旭，刘涛，王凯，戴静，王琼

（河南省周口市中心医院血液科，河南 周口 466000）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一种源于造血祖细胞/造血干细胞及多发于中老年人群的血液系统恶性肿瘤，通常表现是一系或/和多系血细胞减少、病态造血等，并随患者病情不断进展，晚期可发生严重造血功能衰竭或转化为急性髓系白血病[1]。目前，MDS的治疗方法主要为单纯化疗、免疫调节/免疫抑制治疗和造血干细胞移植等，但这些治疗措施总体疗效并不理想。研究显示，肿瘤抑制基因的过度甲基化与MDS的发生、发展密切相关[2]，地西他滨是一种可阻止抑癌基因DNA甲基化的DNA甲基转移酶抑制剂，可通过诱导肿瘤细胞的分化、凋亡而达到杀灭肿瘤细胞的目的。本研究采用高三尖杉酯碱、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子联合方案（HAG方案）联合地西他滨治疗MDS，并与单独应用HAG方案治疗的患者进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年3月—2016年2月我院收治的82例MDS患者，按随机数字表法分为联合组与对照组，各41例。对照组男24例，女17例；年龄42～78岁，平均年龄（64.28±8.54）岁；病程2～8年，平均病程（4.16±1.03）年。联合组男25例，女16例；年龄40～77岁，平均年龄（64.72±9.13）岁；病程1.5～8.5年，平均病程（4.29±1.16）年。入选标准：①患者诊断符合MDS相关标准[3]；②对于本研究的治疗方案患者均知情并填写同意书。排除标准：①哺乳期或妊娠期妇女；②肾脏、心脏等重要脏器功能异常者；③对本研究所用药物过敏者；④治疗依从性较差，不能遵医嘱治疗者。两组病程、年龄等基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者给予静脉滴注高三尖杉酯碱（山西振东泰盛制药有限公司，国药准字：H20031010）1 mg/d，qd，连用两周，静脉注射阿糖胞苷（海正辉瑞制药有限公司，国药准字：H20055127）10 mg/m2，bid，连用两周，静脉注射粒细胞集落刺激因子（北京四环生物制药有限公司，国药准字：S20020052）300 μg/d，qd，连用两周。治疗期间每日复查血常规，当中性粒细胞计数＞5×109/L或WBC＞20×109/L时停用粒细胞集落刺激因子。联合组于对照组基础上给予地西他滨（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H20120067）15 mg/m2，滴注时间＞1 h，连用5 d。

1.3 观察指标

①两组治疗后临床疗效；②采用EORTC QLQ-30生命质量测定量表评定患者治疗前后生存质量评分[4]，主要包括躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能和社会功能，总分为100分；③观察用药治疗期间两组骨髓抑制、肺部感染、血小板减少等不良反应；④所有患者随访至2018年1月，记录患者无病生存和总生存时间。

1.4 治疗效果的判定

参照文献报道评定两组患者治疗两周后的临床疗效[5]，完全缓解：症状消失，三系增生、原始细胞在正常范围内，外周血≥110 g/L，中性粒细胞≥1.0×109/L，PLT≥11×1010/L，以上数值至少维持1个月；部分缓解：骨髓原始细胞比例与治疗前比较减少＞50%，其他条件应达到完全缓解标准；疾病稳定：未达到部分缓解标准，但至少8周以上疾病无进展；无效：患者在治疗过程中病情恶化或死亡。

总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0软件处理数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，计量资料以“±s”表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较

2.2 两组生存质量评分比较

治疗前躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能和社会功能评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组上述指标评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组生存质量评分比较

2.3 两组不良反应比较

两组治疗期间恶心呕吐、肺部感染、肝功能受损、血小板减少和骨髓抑制（Ⅲ～Ⅳ）发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗期间不良反应比较

2.4 两组生存时间比较

随访至2018年1月，对照组死亡13例，联合组死亡5例。联合组无病生存时间和总生存时间均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组无病生存时间和总生存时间比较

3 讨论

MDS是一种临床常见的血液系统恶性肿瘤，多发于60岁以上人群，约30%患者可进展为急性髓系白血病，患者常同时出现红细胞、粒细胞和巨噬细胞发育异常，导致进行性和难治性外周血红细胞、粒细胞和血小板减少等[4]。患者预后与细胞遗传学异常、血细胞减少比率及骨髓原始细胞所占比例相关。异体造血干细胞移植是目前治愈MDS患者的唯一方法，但老年患者常合并其他基础疾病，机体耐受性差，因而多不适于骨髓移植治疗。

HAG方案是当前临床常用的一种治疗MDS的方法，主要药物包括粒细胞集落刺激因子、高三尖杉酯碱和阿糖胞苷。高三尖杉酯碱可诱导髓系肿瘤细胞的分化和凋亡；阿糖胞苷可通过下调C-myc、Bcl-2等抗凋亡基因而诱发肿瘤细胞的凋亡；粒细胞集落刺激因子可促进骨髓中性粒细胞系细胞的分化和增殖，增强细胞对药物阿糖胞苷治疗的敏感性[6]。虽然HAG方案治疗MDS有一定的疗效，但不良反应较重，患者的生存质量较差。地西他滨可逆转抑癌基因DNA的甲基化，重新激活沉默失活的抑癌基因，诱导肿瘤细胞的分化、凋亡，避免白血病细胞的恶性克隆增殖。研究显示，地西他滨可通过双重机制发挥抗肿瘤作用，低浓度地西他滨能选择性抑制DNA甲基化转移酶，诱导DNA去甲基化和肿瘤细胞向正常细胞分化和凋亡；高浓度地西他滨可抑制DNA的合成而发挥细胞毒作用[7]。本研究采用HAG方案联合地西他滨治疗MDS患者，经过两周治疗后，联合组躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能和社会功能评分均显著优于单纯HAG方案治疗的对照组（P＜0.05）。表明HAG方案+地西他滨联合用药治疗可有效改善MDS患者的生存质量，与刘艳芬[8]等研究结果一致。

研究显示，肿瘤抑制基因p53、p16和p15过度甲基化引起抑癌基因沉默是MDS发病的重要因素之一，且甲基化频率随MDS的进展而升高[9]。本文研究结果显示，联合组总体临床疗效和总有效率均显著高于对照组（P＜0.05），随访至2018年1月，联合组无病生存时间和总生存时间均显著长于对照组（P＜0.05），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。表明地西他滨联合HCG方案治疗MDS可提高疗效，延长患者的生存时间，且安全性好。

综上所述，HAG方案联合地西他滨治疗MDS疗效优于单独应用HAG方案，并可延长患者的生存时间，改善生存质量，且安全性好。