瑞舒伐他汀联合双联抗血小板治疗不稳定型心绞痛疗效及对相关血清指标的影响

朱瑞明

（河南神火集团职工总医院内科，河南 永城 476600）

不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）属急性心脏病事件，是介于稳定型心绞痛与急性心肌梗死、猝死间的一种临床状态，多表现为持续性心绞痛、胸闷、心悸等症状，如不及时诊治，可于短期内进展为急性心肌梗死，甚至猝死，严重危及患者生命。临床研究表明[1]，冠状动脉粥样硬化斑块破裂出血后继发血小板聚集及血栓形成，所造成的血管腔狭窄和冠脉供血不足，与UAP的发生、发展密切相关。因此，常规西医治疗UAP方案主要包括抗血栓、抗血小板聚集活化以及稳定冠状脉粥样硬化斑块等。氯吡格雷与阿司匹林联合用药在临床应用最广泛，能有效防治动脉粥样硬化后继发的血栓形成，但前者在人体中存在基因变异性，且难以在短时间内发挥抗血小板作用，故效果并不理想。瑞舒伐他汀为新一代他汀药物，现代医学发现[2]，该药除降脂作用较其他现有他汀类药物更强外，亦能降低冠状动脉急性事件的多向性效应，有利于疾病恢复。本文通过观察瑞舒伐他汀联合双联抗血小板对UAP患者相关血清指标、斑块稳定性指标等的影响，旨在探究该方案的可能作用机制，以期为临床提供用药依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年12月—2018年4月我院收治的104例UAP患者，均符合《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》中相关诊断标准[3]。纳入标准：①既往无心脏外科手术史、冠状动脉介入手术史、心肌梗死史；②美国纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅰ～Ⅱ级；③无合并糖尿病等影响研究的相关疾病；④患者及家属均了解本研究并同意配合。排除标准：①伴有甲状腺疾病或者肾上腺皮质增生等内分泌疾病史者；②伴有血液系统疾病或急慢性感染者；③对氯吡格雷、瑞舒伐他汀过敏或伴有影响药物吸收疾病者；④存在严重肝肾功能障碍或恶性肿瘤者。按随机数字表法将患者分为研究组及对照组，各52例。对照组男30例，女22例；年龄56～80岁，平均年龄（65.25±7.23）岁；病程3个月～10年，平均病程（5.67±1.13）年；病理类型：恶化劳力性心绞痛26例，初发劳力性心绞痛18例，自发性心绞痛8例。观察组男33例，女19例；年龄57～81岁，平均年龄（65.36±7.15）岁；病程4个月～11年，平均病程（5.71±1.23）年；病理类型：恶化劳力性心绞痛28例，初发劳力性心绞痛17例，自发性心绞痛7例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

两组入院后均接受硝酸酯类，β-受体阻滞剂，钙离子拮抗剂等冠心病标准治疗，并嘱戒烟、合理饮食等，同时对照组予以“二联”抗血小板治疗，即予阿司匹林片（赛诺菲制药有限公司，国药准字：H20056410；规格：0.5 g/片）100 mg+硫酸氢氯吡格雷片（哈药集团制药总厂，国药准字：H23021186；规格：75 mg/片）75 mg，qd。在对照组基础上，观察组加用瑞舒伐他汀钙片（浙江海正药业股份有限公司，国药准字：H20143338）治疗，起始给药剂量为10 mg，qd，可根据病情追加到40 mg，qd。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标

①比较两组临床疗效：参考《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》判定疗效，其中以治疗后心绞痛硝酸甘油剂量和发作次数均减少超过80%，同时静息心电图恢复正常者为显效；以心绞痛硝酸甘油剂量和发作次数减少50%～80%，同时心电图ST段回升≥0.05 mV，但未达正常水平者为好转；以心绞痛硝酸甘油剂量和发作次数减少不足50%，且用药后心电图无明显改善者为无效。

总有效率=（显效＋好转）/总例数×100%。

②两组患者均于治疗前及治疗后4周抽取晨起空腹外周静脉血10 mL，抗凝后低速离心并留取上层血清，-40℃低温下保存待测，采用酶联免疫吸附试验法测定血清中相关指标基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9、白细胞介素（IL）-6、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）以及斑块稳定性指标可溶性CD40（sCD40）、可溶性CD40配体（sCD40L）、五聚素3（PTX3）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）等含量。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析，计量资料以“`±s”表示，采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组斑块稳定性指标比较

两组治疗前sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组斑块稳定性指标比较

2.2 两组相关血清指标比较

治疗前两组MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组相关血清指标比较

2.3 两组临床疗效比较

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效比较

3 讨论

UAP是最终引发急性心肌梗死及猝死的主要病因，具有发病急、病情复杂、病情进展快等特点。研究表明[4]，UAP作为急性心肌梗死的前驱表现，基本发病机制是冠状动脉供血无法满足心肌需血量，即冠状动脉粥样硬化继而诱发血小板黏附形成血栓，使血管完全性或非完全性闭塞。目前，临床多采用抗血小板治疗方案治疗，其中氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板治疗已在医学界达成了广泛共识。但临床案例研究显示[5]，仍有部分病人发生再次心血管事件，多数学者认为这与患者对氯吡格雷药物的抵抗相关。氯吡格雷需通过肝CYP450酶的代谢反应后生成的活性代谢物与血小板的二磷酸腺苷受体P2Y12不可逆性结合后才能起到抑制血小板聚集作用，导致抗血小板作用起效较慢。因此，探寻更为有效的治疗方案已成为临床医师关注的重点问题。

瑞舒伐他汀是新型他汀类降脂药物，属全合成单一对映异构体化合物，不仅可通过阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径以达强效调脂作用，亦能够增加外周循环中的内皮细胞数量，有效修复并改善血管内皮功能。另外，该药摄入后可抑制外周血中巨噬细胞活化，调节细胞因子及蛋白分子的表达，以发挥稳定甚至逆转动脉粥样硬化进展的作用[6]。本研究结果显示，治疗组临床疗效明显高于对照组，究其原因可为二者通过不同作用机制发挥协同作用，并有效促进临床症状的改善。动脉粥样斑块的不稳定是导致UAP发生的直接原因，故判断斑块稳定性可直观反映UAP患者病情的严重程度[7]。sCD40、sCD40L是调节炎症反应、活化血小板的重要分子，可与单核细胞、内皮细胞、巨噬细胞表面的CD40受体结合，加速斑块形成并增加斑块不稳定性，从而促使心血管事件发生，形成恶性循环。PTX3是一种急性期反应蛋白，通常由血管内皮细胞及单核细胞合成，参与机体炎症反应，且其血清含量可精确反映粥样硬化斑块的稳定性，故可作为诊断心血管疾病的标志物。Lp-PLA2在急性心肌梗死患者血清中的含量显著高于正常人群，推测该指标与缺血性疾病密切相关。本研究比较两组血清中斑块稳定性指标含量发现，观察组sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2表达水平明显低于对照组，表明瑞舒伐他汀辅助治疗可有效增强粥样斑块稳定性。

临床研究显示[8]，斑块主要成分为细胞外基质，MMPs具有降解细胞外基质中各种蛋白成分的功能，即可降解除多糖外的几乎所有基质，故其表达可间接反映UAP患者粥样硬化斑块的稳定性以及破裂风险。MMP-2是基质金属蛋白酶家族的重要成员，参与了UAP的发病过程，能够明显促进斑块中纤维骨架胶原的降解，故其浓度与冠脉内径的狭窄程度正性相关。MMP-9作为一种炎性因子与冠状动脉的弹性负性相关，并可通过激活NF-κB信号通路，加速和炎症相关的冠脉粥样斑块的发生与进展，进而导致斑块破裂并引起心血管事情发生。既往研究指出[9]，炎症反应与动脉粥样斑块的破损或侵袭具有密切联系，其中hs-CRP是由肝脏合成的一种急性期反应蛋白，在早期颈动脉粥样斑块中就有大量沉积，且与斑块破裂数量呈正相关，同时亦可参与机体局部或全身炎症反应，是导致心血管疾病的重要独立危险因素。IL-6是一种多效能前炎性细胞因子，具有促进全身炎症反应作用，并可通过多途径参与动脉粥样硬化形成及斑块破裂过程，从而破坏粥样斑块的稳定性。本研究结果显示，治疗后观察组MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP水平均明显低于对照组，说明该治疗方案可减轻UAP患者的炎症反应程度、抑制炎症介质的分泌，有助于提升UAP患者的斑块稳定性。

综上所述，瑞舒伐他汀联合双联抗血小板治疗UAP的疗效显著，可在一定程度上缓解冠脉的血管炎性反应，提升UAP的斑块稳定性。但本研究尚存在观察时间较短、选取样本量较小等不足之处，故有关该方案治疗UAP的有效性仍需循证医学加以证实。