替比夫定替换拉米夫定联合阿德福韦初始治疗慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化的疗效及对肾功能影响的研究

亢峰

（焦作煤业集团有限责任公司中央医院，河南 焦作 454100）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是社会和公共卫生亟待解决的问题[1]。目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类药物主要有拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LDT）、阿德福韦（adefovir，ADV）、替诺福韦酯（tenofovir dipivoxil，TDF）。LAM是首个上市的核苷类抗HBV药物，但具有耐药发生率高的缺点，临床使用常加用ADV。对长期服用LAM和ADV等核苷类药物，而乙型肝炎E抗原（HBeAg）保持于低水平、又毫无下降趋势的患者，继续维持原治疗已无实际意义。LDT和ADV联合治疗能进一步提高这类患者的抗病毒效果，促进HBeAg转换[2]。肝硬化伴肾功能异常或存在潜在的肾损伤风险者的比例较大。曾阿娟等[3]研究发现：失代偿期肝硬化患者接受ADV单药治疗将威胁肾脏功能，而LDT与ADV合用能升高基线肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，eGFR），使肾功能改善。本研究探讨LDT替换LAM联合ADV初始治疗慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化的疗效及对患者肾功能的影响，报告如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象资料

选取我院2012年1月—2015年1月收治的初始拉米夫定联合阿德福韦治疗1年以上慢性乙型肝炎、代偿期乙型肝炎肝硬化患者共290例。按随机数字表法分为两组，各145例。对照组男99例，女46例，平均年龄（43.5±10.3）岁，平均病程（1.4±0.7）年。观察组男102例，女43例，平均年龄（44.6±9.8）岁，平均病程（1.5±0.7）年，两组基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经本院伦理委员会批准。

纳入标准：均符合《2017乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》中的诊断标准[4]；年龄19～64岁；知情同意；初始LAM+ADV联合抗病毒治疗时间＞1年。排除标准：合并失代偿期肝硬化、原发性肝癌、酒精性肝病、自身免疫性疾病等其他合并刚脏类疾病者；eGFR≤60mL/min/（1.73m2）者；非自愿配合者。

1.2 方法

对照组维持原治疗方案，拉米夫定（福建广生堂药业股份有限公司，国药准字：H20113025，规格：0.1 g）0.1 g，qd，po，联合阿德福韦（福建广生堂药业股份有限公司，国药准字：H20070198，规格：10 mg）10 mg，qd，po；观察组在对照组基础上将拉米夫定替换成替比夫定（北京诺华制药有限公司，国药准字：H20070028，规格：600 mg），600 mg，qd，po。根据病情每3个月检测患者肝脏生物化学指标、肾脏生物化学指标、eGFR，HBV DNA，HBV血清学标志物、肝脏超声检查，每6个月检测尿微量蛋白β2-微球蛋白（β2-MG）和视黄醇结合蛋白（RBP）水平。

1.3 观察指标及评价标准

电化学发光法检测HBV血清学标志物；荧光定量PCR仪检测HBV DNA定量（检测值下限为1.0×103IU/mL）；直接测序法检测HBV耐药突变位点。血肌酐单位为mg/dL（1 mg/dl=88.41μmol/L）。eGFR由公式计算：

eGFR=186X 血清肌酐-1.154•年龄-0.203•0.742（女性）

血肌酐（Scr）单位为 mg/dL(1mg/dL=88.41μmol/L)，GFR为肾小球滤过率，年龄以岁为单位，体质量以kg为单位。当eGFR＜50Ml/min/（1.73m2）时定为肾功能有损害[5]，β2-MG和RBP正常值均为0～0.025 g/mol。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件处理数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础资料比较

表1 两组基础资料比较

2.2 两组病毒学应答率和基因耐药率比较

3年随访发现，观察组中2年、3年HBV DNA低于检测下限率均高于对照组，基因耐药发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组累计耐药发生率为8.9%（13/145），其中rtM204V变异6例，rtM204I、rtN236T、rtA181V+N236T变异共7例；观察组累计耐药发生率为1.4%（2/145），其中rtM204V变异1例，rtL180M和rtT184A变异1例。见表2。

表2 两组病毒学应答率和基因耐药率比较

2.3 两组肾小球滤过率估计值和血肌酐的变化比较

观察组1，2，3年GFR估计值较eGFR下降30%比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组2，3年时血肌酐较基线上升＞50 µmol/L的比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 肾小球滤过率估计值和血肌酐的变化比较

2.4 两组尿微量蛋白异常率比较

观察组1，2，3年时RBP和尿β2-MG异常率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组尿微量蛋白异常率比较

3 讨论

LAM是最早进入我国的抗HBV核苷类药物，疗效确切。但它的缺点是长期治疗的高耐药发生率，R,Salpini等[6]文献报道显示LAM初始抗病毒治疗基因耐药率达76.8%。ADV属于单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的双特戊酸酯，能够有效抑制HBV DNA聚合酶等活性，发挥抑制病毒复制的作用[7]。LdT为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物—腺苷。替比夫定5’-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5’-腺苷竞争，使HBV-DNA多聚酶的活性受到抑制，减少乙肝病毒复制。LdT在核苷类似物中具有高HBeAg血清转换率，可以同干扰素中高血清转换率的派罗欣相媲美，从而节约大量社会医疗资源。由于LAM、LdT等耐药通常与rtL180M/rtM204（I/V）位点突变有关，因此大家比较担心的是LAM替换成为LdT治疗是否会发生交叉耐药。国内外学者研究发现，对于大多数患者，LdT加ADV联合治疗通常耐受良好。结合本研究结果，观察组HBV DNA低于检测下限率高于对照组，基因耐药发生率低于对照组。说明初始LAM+ADV联合治疗在没有发现基因突变之前替换成LdT+ADV能减少耐药的发生，提升HBeAg血清转化率。

RBP和尿β2-MG或许是ADV相关性肾损害早期诊断的生物标志物。本研究结果显示，对照组随访3年时间分别有发现有β2-MG异常者10.7%，RBP异常达10.3%，而此时他们中的大部分eGFR及血肌酐值均在正常值范围。分析原因认为尿微量蛋白含有的尿β2-MG、RBP分子量小，能通过肾小球滤过膜，但由于ADV致线粒体破坏降低了其在肾近端小管重吸收。

研究表明对照组患者随访3年时间血清肌酐均值有不同程度的上升，eGFR有下降；而将LAM替换成LdT的观察组血清肌酐、eGFR平均值均保持在基线水平。由此可见与LAM加ADV相比，LdT联合ADV可显著改善血清肌酐、eGFR水平，改善肾功能。

综上，初始拉米夫定联合阿德福韦治疗替换替比夫定联合阿德福韦治疗慢性乙型肝炎和代偿期乙型肝炎肝硬化可使病毒学应答率提高，降低耐药，降低对肾功能的损害。