地塞米松辅助雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性的效果观察Δ

吴 书，张开颜，陈炳荣

(1.三亚市人民医院眼科，海南 三亚 572000； 2.海南省人民医院眼科，海南 海口570000)

年龄相关性黄斑变性多发于50岁以上人群，是导致中老年患者视力丧失的主要病因[1]。虽然湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration，wAMD)的患者数仅占年龄相关性黄斑变性患者数的15～20%，但其致盲率却高达80%及以上，严重影响中老年患者的健康生活[2]。目前，wAMD的治疗方案包括光动力学治疗、抗血管内皮生长因子药物治疗、激光光凝治疗及其组合治疗等，且以雷珠单抗作为该病的标准治疗药物。但近年来研究结果显示，雷珠单抗易引发眼内炎、视网膜撕裂及医源性外伤性白内障等不良反应，且长期应用效果不佳[3]。开发新的治疗药物或更好的组合治疗方案成为临床医师的关注重点。脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成是wAMD的主要病理改变，有学者提出，糖皮质激素能有效抑制动物模型中CNV的形成且具有很高的抗炎效力，故可考虑作为wAMD的辅助治疗方式[4]。本研究探讨了地塞米松辅助雷珠单抗治疗wAMD的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年1月至2018年1月三亚市人民医院眼科收治的wAMD患者90例。纳入标准：经眼底荧光素血管造影、光学相干断层扫描及眼底镜等检查，符合中华医学会眼科学分会制定的wAMD的诊断标准[5]；年龄>50岁；首次患病及接受治疗；对本研究知情同意并签署知情同意书；无精神病史或无过敏体质，能够配合治疗。排除标准：存在严重肝、肾等重要脏器功能不全者；入组前3个月有药物治疗史者；妊娠期、哺乳期妇女；既往有眼部手术病史者；患有青光眼、黄斑裂孔、糖尿病视网膜病变及视网膜血管阻塞者；对研究药物存在禁忌证者；临床资料不全者。本研究经医院伦理委员会审核，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组45例。观察组患者中，男性25例，女性20例；年龄61～81岁，平均(68.2±9.5)岁；病程10～36个月，平均(23.4±6.2)个月。对照组患者中，男性23例，女性22例；年龄60～79岁，平均(67.9±9.3)岁；病程9～38个月，平均(23.8±6.4)个月。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。所有患者不论单双眼均作为1例入选，对于黄斑中心凹视网膜厚度(CRT)、最佳矫正视力(BCVA)等不一致者，以CRT厚的眼为研究眼。

1.2 方法

对照组患者于玻璃体腔内注射雷珠单抗注射液[规格：0.20 ml(10 mg/ml)]0.5 mg(0.05 ml)，1个月1次，连续治疗3个月。观察组患者于玻璃体腔内注射地塞米松磷酸钠注射液(规格：1 ml:2mg)0.5 mg(0.05 ml)，然后行玻璃体腔内注射雷珠单抗注射液(规格同上)0.5 mg(0.05 ml)，均为1个月1次，连续治疗3个月。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前及治疗开始后1、3及6个月的视力水平、CRT及眼压(IOP)。BCVA采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究组视力表进行检测；CRT采用Spectralis OCT仪(德国Heidelberg公司)检测；IOP采用Goldmann压平眼压计测量。记录治疗过程中及随访期间(治疗开始后的6个月内)的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后BCVA水平比较

治疗1、3及6个月后，两组患者BCVA水平较治疗前明显改善；且治疗3、6个月后，观察组患者视力水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后CRT变化比较

治疗1、3及6个月后，两组患者CRT较治疗前明显改善；且治疗3、6个月后，观察组患者CRT明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后BCVA水平比较Tab 1 Comparison of BCVA levels between two groups before and after treatment

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

Note: vs. the same group before treatment,*P<0.05

表2 两组患者治疗前后CRT变化比较Tab 2 Comparison of CRT between two groups before and

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

Note: vs. the same group before treatment,*P<0.05

2.3 两组患者治疗前后IOP水平比较

治疗前后，两组患者不同时间点IOP水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后IOP水平比较Tab 3 Comparison of IOP levels between two groups before and after treatment mm Hg)

注：1 mm Hg=0.133 kPa

Note：1 mm Hg=0.133 kPa

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗及随访期间，观察组患者出现结膜出血2例，均自行吸收；出现短暂性眼压升高(眼压≥35 mm Hg)1例，口服降眼压药后缓解。对照组患者出现结膜出血2例，均自行吸收。两组患者均未见因药物引发白内障进展、继发性青光眼、玻璃体积血及眼内炎等严重不良反应和全身并发症。

3 讨论

CNV的形成为wAMD的主要特征，因此，以雷珠单抗为代表的抗血管内皮生长因子药成为wAMD治疗的标准药物[1,6-8]。本研究结果显示，治疗1、3及6个月后，两组患者视力水平、CRT较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)；提示雷珠单抗的治疗有效性。但该药长期疗效不佳，且部分患者出现视网膜出血、黄斑及中心凹萎缩等问题。故缩短治疗周期、降低用药频率成为解决上述问题的重要方向。

近年来，地塞米松在眼科临床上得到了广泛的应用，将其直接注射于局部，可有效控制视神经炎症，抑制增生性玻璃体视网膜病变[9]。马红霞等[10]的研究结果显示，球后注射地塞米松联合中医疗法治疗缺血性视神经疾病有较好的临床疗效；黎晓新等[9]的研究结果显示，地塞米松玻璃体腔植入物治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的临床疗效和安全性均较好；Ranchod[11]等的研究结果表明，地塞米松玻璃体腔注射辅助治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性可能带来更好的疗效。同时，动物研究结果也显示，地塞米松能有效抑制CNV形成[12]。故推断玻璃腔内局部注射少量地塞米松可能对wAMD有一定辅助治疗作用。本研究结果显示，治疗3、6个月后，观察组患者视力水平、CRT明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；提示联合治疗方式可提高治疗效果，延长药物作用有效周期。考虑地塞米松及雷珠单抗玻璃体腔注射均可能导致眼压升高、白内障进展和结膜充血或出血等不良反应发生，故治疗过程及随访期间均对上述指标进行监测。结果显示，虽在治疗开始后1、3个月，部分患者出现眼压升高、结膜出血问题，但均可通过服用针对性药物缓解或自行缓解，均未见其他严重不良反应发生。

近年来，已有地塞米松玻璃体内植入剂如傲迪适Ozurdex等相继推出[13]，此类药物可有效延长药物作用时间、降低不良反应，但考虑到药物的国内上市时间及价格等问题，该剂型考察未被纳入本研究中，此类药物将在后续研究中继续考察。另外，由于目前样本量较少，仍缺乏多中心研究，后续研究中需考虑扩大样本量，进行多中心、药物剂型及相关机制的系统评价，并进行药物剂量考察。

综上所述，地塞米松辅助雷珠单抗治疗wAMD的效果明显优于雷珠单抗单独治疗，且安全性较高。