关注肿瘤相关性肺血管病

熊长明，杜雪

近年来，肿瘤心脏病学（cardio-oncology）作为一门新兴的交叉学科引起了国内外专家广泛关注[1]，肿瘤本身和肿瘤的治疗所导致的心血管并发症如心力衰竭、冠心病、高血压、血栓、肺动脉高压以及心包疾病等开始被临床医师所重视，而其中涉及到肺血管疾病如肺栓塞、肺动脉高压等疾病容易被忽视，导致误诊或漏诊，延误治疗。这些疾病的诊断治疗往往涉及多个学科，如心血管、呼吸、肿瘤、放疗等，需要多学科密切合作才能提高诊治水平。

1 提高肿瘤相关性肺血管病的认识

肿瘤相关性肺血管病（tumour-related pulmonary vascular diseases，TRPVD）不仅包括肿瘤治疗所导致的肺血管病变，也包含肿瘤自身引起的肺血管损害，二者均可能导致肺动脉高压甚至右心衰竭。主要分为以下7种类型：（1）肿瘤相关性肺血栓栓塞症（pulmonary embolism，PE）;（2）肺肿瘤微栓塞（pulmonary tumour microembolism，PTE）;（3）肺肿瘤血栓性微血管病（pulmonary tumour thrombotic microangiopathy，PTTM）;（4）肺动脉内转移瘤栓塞;（5）原发性肺动脉肿瘤栓塞;（6）纵隔肿瘤或肺内肿瘤对肺动脉压迫浸润;（7）肿瘤放疗或化疗所引起的肺动脉高压[2-3]。患者在原发病基础上，可表现为进行性呼吸困难、活动耐力下降、咳嗽、咯血和体循环淤血等症状。少数肿瘤相关肺血管病发生率低且临床表现缺乏特异性，极易误诊和漏诊，延误治疗将严重影响疾病转归。

1.1 肿瘤相关性肺血栓栓塞症

肿瘤相关性PE是最常见的肿瘤相关性肺血管病。肿瘤特别是恶性肿瘤存在凝血机制异常，一些肿瘤化疗药物和其他治疗措施也增加静脉血栓风险，因此肿瘤患者容易并发静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和PE，发病率为4.0%～20.0%[3]，为非肿瘤患者的4.0～6.5倍，肿瘤患者化疗及手术治疗后，其VTE风险将分别增加6.5倍和3～5倍，VTE位居肿瘤患者死因的第2位[4]。PE可作为肿瘤的首发症状，约2.2%～12.0%的恶性肿瘤患者在肿瘤确诊前2年发生VTE[5]。因此，在VTE/PE的病因诊断及长期随访中需注意筛查肿瘤。

1.2 肺小血管肿瘤栓塞

肺小血管肿瘤栓塞是指肿瘤栓子栓塞微小肺血管，主要包括PTE和PTTM，这两个疾病临床上罕见，属于同一疾病谱，内在联系密切，启动因素均为非闭塞性的微肿瘤栓子形成，区别在于PTE无显著的肺血管重构的病理学特征，二者仅能通过组织病理学鉴别[2]。PTE/PTTM起病急，进展快，死亡率高，计算机断层扫描肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）不能发现栓塞征象，少有生前确诊病例报道[6]，大部分为尸检发现[7-8]。（1）PTE是指肿瘤细胞团块栓塞肺小血管，不伴明显的肺血管重构，但少数患者亦可出现肺动脉高压，一般不伴有肺内转移瘤。PTE多见于腺癌患者，包括肝癌、肾癌、乳腺癌、胃癌和膀胱癌。尸检结果显示，3.0%～26.0%的实体瘤患者存在PTE[9]。从肿瘤确诊至出现呼吸系统相关症状的平均时间为14个月，然而从出现症状至死亡平均仅1个月[7]，疾病进展迅速，预后差。（2）PTTM是指肿瘤细胞阻塞肺小血管，激活凝血及肺小动脉内膜纤维细胞增殖和肺血管重构等反应，致肺小动脉管腔狭窄或闭塞，极易导致肺动脉高压，通常伴有淋巴管播散或癌性淋巴管炎。尸检结果显示，肿瘤患者的PTTM患病率为0.9%～3.3%[10]，腺癌多见。其中，16.7%～26.0%的PTTM发生于胃癌[11]，少数源于食管、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌[2]。PTTM在肿瘤早期和进展期均可发生，亦有患者以PTTM为首发表现，而后诊断肿瘤[12]。2015年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）肺动脉高压诊治指南中将PTTM归属于第5类“未知原因/多因素所致肺动脉高压”[13]。

PTE/PTTM临床表现无特异性，早期出现劳力性呼吸困难、胸痛、咳嗽等，可以发展为急性心肺功能衰竭，尤其是PTTM，病情进展更为迅速，往往短期内死亡[14]。主要表现为D-二聚体升高、进行性低氧血症，电轴右偏、右心增大、肺动脉高压等；X线胸片检查多正常，偶有弥漫性网状结节影。肺高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）表现为小叶中心结节、毛玻璃影和小叶间隔增厚、胸膜下散在小片状渗出/实变影[10，14]；肺功能检查显示肺弥散功能显著降低（25.0%～30.0%）[2]。核素肺灌注大多提示双肺野外带多发、对称分布的放射性灌注缺损，而通气显像正常，提示肺小血管闭塞[10]。CTPA提示肺动脉高压，但无肺栓塞征象。目前CT引导下穿刺肺活检或经支气管肺活检获取病理学证据仍为诊断的金标准。因此，若肿瘤患者出现急性加重的呼吸困难，伴D-二聚体升高，右心扩大，肺动脉压升高，但影像学未发现急性肺栓塞征象的患者，需高度警惕PTE/PTTM可能。PTE/PTTM预后极差，PTTM中位生存期仅5～9日。目前尚无有效的治疗方案，溶栓治疗不改善预后[15]。

1.3 肺动脉内转移瘤栓塞

转移瘤往往栓塞较大肺动脉，非常少见。而既往的个案报道造成栓塞肺动脉的转移瘤多见于易侵袭静脉系统的肿瘤，如乳腺癌、肾癌（多合并下腔静脉癌栓）、肺癌，以及肝细胞癌、绒毛膜癌及子宫颈癌[2]，可同时合并PTE/PTTM。容易误诊为肺血栓栓塞症，对溶栓和抗凝治疗反应不佳，PET-CT有助于两者鉴别，确诊有赖于组织病理学检查[16]。文献报道针对肿瘤原发病的治疗并联合抗凝治疗后，肺动脉内转移瘤可缩小[17]。

1.4 原发性肺动脉肿瘤栓塞

原发肺动脉肿瘤来源于肺动脉内膜具有多分化潜能的间充质细胞，分化呈多源性，大部分为恶性肿瘤，其中绝大多数为原发性肺动脉肉瘤（primary pulmonary artery sarcoma，PAS）[18-19]。PAS发病率约0.01%～0.03%，发病年龄多在40～60岁，女性发病率略高[20]。临床表现与肺血栓栓塞症相似，研究显示约一半的PAS最初被误诊为PE[7]。CTPA多提示主肺动脉、左右肺动脉干内低密度充盈缺损，多呈膨胀性生长，PET-CT有助于鉴别血栓或恶性肿瘤。PAS的确诊主要依据病理学检查，首选外科手术切除，适用于无转移的早期患者[20]。对于不能耐受手术或无法手术的患者，可考虑放疗或化疗，但目前国内外尚无统一治疗方案。未手术的PAS患者，平均生存时间约1.5个月，而术后患者生存期可延长8～16个月[21]。

1.5 纵隔肿瘤或肺内肿瘤对肺动脉压迫浸润

某些纵隔或肺组织肿瘤或可压迫或直接浸润近端肺动脉，造成肺动脉狭窄或继发血栓形成，临床上少见。最常见导致外压性肺动脉狭窄的纵隔肿瘤为畸胎瘤[22]和霍奇金淋巴瘤[23]，其他如非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤、类癌以及肺癌亦有报道[2]。瘤体较小时可无明显症状，若瘤体增大，则可导致相邻器官的压迫症状，如若累及主肺动脉及左右肺动脉干，可导致右心室增大和肺动脉高压，最终引起右心衰竭。肺CTPA可提示肺组织或纵隔肿瘤的特征性表现，PET-CT亦可用于鉴别诊断。

1.6 肿瘤放疗或化疗所引起的肺动脉高压

肿瘤的化疗、靶向治疗以及放疗均可能导致肺动脉高压。2016年ESC发布的《癌症治疗与心血管毒性立场声明》中涵盖了肿瘤治疗引起肺动脉高压的相关内容[24]。该声明建议，对服用潜在可导致肺动脉高压的抗肿瘤药物患者，需定期复查超声心动图，早期发现右心负荷增加征象，必要时行右心导管检查。目前肿瘤治疗引起的肺动脉高压主要包括下述4种类型。（1）药物相关性肺动脉高压：主要由某些酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）引起。既往研究发现，用于治疗慢性粒细胞白血病和肺癌的伊马替尼（imatinib，第一代TKI）可在一定程度上逆转肺动脉高压，但达沙替尼（dasatinib，第二代TKI）却可导致严重的肺动脉高压[25]，一般使用达沙替尼后8～40个月内出现症状，大部分患者停药或换用其他TKI（如尼罗替尼，nilotinib）后可逆转肺动脉高压。（2）肺静脉闭塞病（pulmonary venoocclusive disease，PVOD）：肿瘤化疗、放疗以及造血干细胞移植均可引起PVOD，机制尚未阐明，可能与肺静脉内皮细胞损伤和肺血管重构有关。目前报道较多的引起PVOD的常用化疗药物为烷基化剂（如环磷酰胺、丝裂霉素）[2]。（3）左心疾病相关性肺动脉高压：肿瘤放疗或化疗具有心脏毒性，能诱发左心室功能障碍从而引起左心疾病相关性肺动脉高压。化疗药物主要包括细胞毒性药物（如蒽环类药物和烷基化剂）和生物制剂（如血管内皮细胞生长抑制因子）[24]。放疗引起心脏和心功能损害常出现于放疗后5～10年，甚至更迟，其出现时间、严重程度及受累范围因射线种类、放射野、放射剂量不同而异，可导致弥漫性心肌或心包纤维化、冠状动脉疾病及瓣膜病等[26]。（4）肺部疾病或缺氧相关性肺动脉高压：由于肿瘤的化疗或放疗可导致肺间质损伤、肺间质纤维化或放射性肺炎，导致长期低氧血症，进而可以引起低氧性肺动脉高压[27]。

2 做好肿瘤相关性肺血管病的管理

首先是针对每一个肿瘤患者应该预测或评估发生肿瘤相关肺血管病的风险，充分考虑肿瘤的自身特点和肿瘤治疗方案等因素，比如，恶性肿瘤容易造成血液高凝状态，发生静脉血栓和肺栓塞的风险明显升高，某些肿瘤的化疗药物可以诱发肺动脉高压等。

其次是早期发现，早期干预。对于肿瘤患者需要关注心血管的症状和体征，比如胸闷、气短、胸痛和水肿等，不要把这些临床表现误判为肿瘤病情发展的伴随表现，应该进行必要的体格检查和实验室检查，如血气分析、心电图、X线胸片和超声心动图等。一旦发现肿瘤患者发生血栓或肺动脉高压，应该分析原因，尽早进行相应的治疗。ESC发表“2016 ESC癌症治疗与心血管毒性立场性文件”中建议接受抗肿瘤治疗患者每3～6个月检查超声心动图，评估心功能分级和六分钟步行距离，检测血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），一旦发现肺动脉高压，有必要推荐到有经验的肺动脉高压诊疗中心进行相应的诊断和治疗[24]。

3 加强多学科的合作，提高肿瘤相关性肺血管病的诊治水平

肿瘤相关性肺血管病涉及到肿瘤、心血管、呼吸、血液、放射治疗、生物治疗和影像等多学科，学科之间缺乏交流和合作，往往容易造成误诊和漏诊，肿瘤患者一旦发生肺栓塞或肺动脉高压也难以达成一个完美的治疗方案，这些患者常常需要辗转多个学科接受治疗，不利于疾病的治疗和恢复。肿瘤患者一旦发生肺动脉高压，需要仔细甄别肺动脉高压的病因，筛查是否与肿瘤本身或肿瘤治疗相关，这些患者应该在有经验的肺动脉高压中心接受进一步诊断和治疗。近年来，肿瘤相关性PE的研究得到了更多的重视，取得了长足进步，国内外也发表了相关指南来指导临床实践，但肿瘤相关性肺动脉高压的研究明显滞后，其诊治水平明显不足，需要多学科联合起来，加强研究[28]。值得庆幸的是，自2009年国际肿瘤心脏病学会成立以来，肿瘤治疗中的心血管问题开始被国外同行重视[29]。近年来我国学者也开始关注这一领域，心血管病专业和肿瘤专业学术组织成立了涵盖心血管、肿瘤、放射治疗、生物治疗和基础研究等领域专家的肿瘤心脏病学分会或学组，这必将促进我国肿瘤心脏病学的发展，亟待建立临床多学科合作进行相关研究，全面提高对肿瘤相关肺血管病的诊治水平。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突