根除幽门螺杆菌治疗药物的研究进展

张俊璇，方超然，时鑫鑫，谭浩雨，郝欣，李建辉

(1.承德医学院，河北 承德 067000； 2.北京水利医院外科，北京 100089； 3.承德市中心医院消化内科，河北 承德 067000)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)于1982年首次被澳大利亚学者从人体胃黏膜中分离出来，是至今被人类发现的唯一的胃部细菌[1]。Hp感染目前已被定义为主要通过口-口途径、粪-口途径传播的传染性疾病，在我国感染率较高。流行病学调查显示，世界各国Hp感染率均较高，我国可达50%[2]。近年来，Hp感染率仍不断升高，呈明显家庭聚集现象，几乎不能自愈。Hp与胃癌及癌前病变发生密切相关，世界卫生组织国际癌症研究机构已将 Hp定为Ⅰ类致癌物[3]。研究显示，根除Hp治疗明显利大于弊，根除Hp对预防消化性溃疡、降低胃癌等疾病发生风险的作用远远大于增加哮喘及反流性食管炎发生率等负面作用[4]。

根除Hp的治疗方案处于不断改进中，起初，根除Hp一线方案为经典铋剂四联；随后，标准三联疗法[质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)+阿莫西林+克拉霉素]因具有疗效高、服药少、不良反应发生率低的优势，很快成为根除Hp的新的一线治疗方案，但随着克拉霉素耐药率的不断升高，标准三联疗法根除Hp的疗效逐渐降低[5-6]。根除Hp的药物虽然在不断更新，但Hp的根除率并未明显提高，有些地区因耐药出现了Hp根除率明显下降，且根除Hp治疗药物相关不良反应的报道逐渐增多。因此，进一步明确根除Hp治疗药物作用机制、耐药机制、不良反应对选择根除治疗方案或首次治疗失败再次选择根除药物有积极作用。现就根除Hp治疗药物的研究进展予以综述。

1 抑酸剂

在根除Hp治疗中，抑酸剂的使用十分重要。目前临床常用的抑酸剂主要包括H2受体拮抗剂、PPI和新型钾离子竞争性酸阻滞剂。H2受体拮抗剂通过竞争性拮抗H2受体，抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂引起的胃酸分泌而发挥作用。PPI主要通过使胃壁细胞胃酸分泌终末过程中的关键酶(H+，K+-ATP酶)发生不可逆性失活，从而达到强而持久的抑酸作用，其抑酸作用优于H2受体拮抗剂，因此目前根除Hp治疗方案均推荐应用PPI[7-8]。

在酸性环境中，抗生素的疗效不稳定，PPI抑制胃酸分泌可提高胃内pH值，增加根除Hp方案内抗生素的化学稳定性，提高其杀菌作用[9]。但PPI抑酸效果受CYP2C19基因多态性的影响，CYP2C19基因多态性可降低PPI的抑酸作用[10]。钾离子竞争性酸阻滞剂的抑酸机制作用于H+，K+-ATP酶，具有竞争性和可逆性，与PPI相比，钾离子竞争性酸阻滞剂的抑酸作用更强、更持久，且提高胃内pH值所需时间更短[11]。有研究显示，钾离子竞争性酸阻滞剂可能进一步提高Hp根除率，但目前关于其根除Hp疗效的研究较少[12]。抑酸剂治疗的不良反应主要有肺炎、自发性腹膜炎、肠道感染、维生素B12等[13]。队列研究显示，长期应用PPI易感染艰难梭菌，因肠道菌群受到影响，黏液真杆菌和粪球菌属减少[14]。庞宁等[15]对1 561例PPI所致不良反应发生情况及特点的分析显示，PPI所致不良反应累及部位广泛，包括皮肤、胃肠道系统、神经系统、心血管系统等，其中奥美拉唑具有导致肝功能异常的风险，应引起重视。

1.1第一代PPI 第一代PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑，药物起效慢、不能24 h持续抑酸。第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐，根除Hp的治疗方案为奥美拉唑20 mg、兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg，每日2次，餐前半小时口服，10 d或14 d为1个疗程[16]。奥美拉唑是一种脂溶性弱碱性高效抑酸剂，短期效果显著[17]。兰索拉唑亲脂性较强，可降低胃黏膜中壁细胞ATP酶的活性，有助于保护胃黏膜，可作用质子泵的3个位点，与奥美拉唑相比，其药物结合位点较多，生物利用度较高，抑酸效果较好[18]。泮托拉唑具有选择性高、疗效好、毒性低的优势，且在中性、弱酸性或酸性条件下，泮托拉唑的化学稳定性较奥美拉唑更高。泮托拉唑对壁细胞的选择性作用较奥美拉唑及兰索拉唑专一，安全性高，其仅与2个位于质子泵的质子通道上的半胱氨酸序列结合，生物利用度高达奥美拉唑7倍[19]。泮托拉唑与细胞色素P450酶的结合力较弱，通过硫酸基转移的Ⅱ相代谢进行旁路代谢，与其他药物联合应用时安全性和有效性较奥美拉唑或兰索拉唑高。研究显示，泮托拉唑在Hp根除率和溃疡愈合率临床疗效方面优于奥美拉唑[20]。

1.2第二代PPI 第二代PPI包括雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑，第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐，根除Hp的方案为埃索美拉唑20 mg、雷贝拉唑10 mg(或20 mg)、艾普拉唑5 mg，每日2次，餐前半小时口服(10 d或14 d)[16]。在所有PPI中，雷贝拉唑根除Hp的作用最强，是部分可逆的H+，K+-ATP酶强抑制剂，有4个H+，K+-ATP酶结合靶点，其硫醚衍生物可抑制克拉霉素耐药的Hp生长[21]。埃索美拉唑是目前抑酸作用最强的PPI药物，其化学结构中无左旋光学R型异构体(影响奥美拉唑抑酸作用的主要结构)，故使得其血药浓度和生物利用度提高，并延长了其药物半衰期[22]。艾普拉唑作为不可逆PPI，不受CYP2C19基因多态性影响，对不同代谢型十二指肠溃疡患者的治疗效果无显著差异，抑酸效果更加稳定可靠。

有关艾普拉唑与雷贝拉唑、埃索美拉唑根除Hp疗效的研究显示，艾普拉唑组的Hp根除率高于雷贝拉唑组(P<0.05)，而与埃索美拉唑组类似[23-24]。对Hp阳性十二指肠球部溃疡治疗效果的研究发现，艾普拉唑组较奥美拉唑三联疗法组效果好[25]。有研究认为，艾普拉唑和兰索拉唑治疗十二指肠溃疡的临床疗效以及Hp根除率无明显差异；但艾普拉唑组患者临床症状改善较快，不良事件发生率低[26]。总体上第二代PPI临床抑酸效果好，起效快，半衰期相对较长，24 h持续抑酸，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，与其他药物共同应用时，一般不相互影响，不良反应少。

1.3新型钾离子竞争性酸阻滞剂 沃诺拉赞是新型钾离子竞争性酸阻滞剂的代表药物。一项Ⅲ期随机双盲对照研究显示，沃诺拉赞组根除Hp的疗效优于兰索拉唑组[27]。Sakurai等[28]对沃诺拉赞和PPI根除Hp的作用进行对比发现，在一线治疗方案中，沃诺拉赞的Hp根除率(87.9%)明显高于埃索美拉唑(71.6%)、雷贝拉唑(62.9%)、兰索拉唑(57.3%)；但在二线治疗方案中，沃诺拉赞、埃索美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑的Hp根除率无明显差异；在一线和二线治疗方案中，沃诺拉赞的不良事件发生率均最高，其不良反应以腹泻最常见，但以上四种药物之间的差异无统计学意义。因此，虽然沃诺拉赞可有效提高Hp根除率，但应注意监测使用过程中的不良反应。

2 抗生素

第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐，根除Hp方案主要包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮6种抗生素，其推荐使用剂量为阿莫西林1 000 mg，每日2次；克拉霉素500 mg，每日2次；左氧氟沙星500 mg，每日1次，或左氧氟沙星200 mg，每日2次；四环素 500 mg，每日3次或4次；甲硝唑400 mg，每日3次或4次；呋喃唑酮100 mg，每日2次，均餐后口服[16]。

目前，我国根除Hp相关抗生素耐药率的情况主要通过不同地区的研究报道进行统计整理，未进行系统监测。不同抗生素的毒性反应不同，Kaye等[29]利用HealthCore综合研究数据库对抗生素与急性肝损伤关系进行研究发现，诱发急性肝损伤的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮6种，其中阿莫西林、克拉霉素导致急性肝损伤的概率较高。

2.1克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星 目前，对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药是导致根除Hp失败以及Hp根除率下降的主要原因。我国克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的原发耐药率逐渐上升，其耐药率分别为20%～50%、40%～70%、20%～50%[30-33]。克拉霉素为14元环大环内酯类抗生素，其抗菌作用主要通过阻断细胞核蛋白50S亚基的连接使蛋白合成失败，对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌和部分革兰阴性菌起抑制作用[34-35]。影响Hp对克拉霉素耐药的因素呈多样性，有文献报道，Hp的23rRNA肽基转移酶弯曲部分基因突变是导致克拉霉素耐药的原因，其中A2143G和A2144G突变与克拉霉素耐药的关系已明确，但T2182C突变与克拉霉素耐药的相关性仍存在争议，且A2115G、C2694A是否存在突变亦存在争议[36-37]。

有学者认为，性别、年龄、种族、出生地也可能是Hp产生克拉霉素耐药的原因[38]。甲硝唑是一种抗厌氧菌抗菌药物，主要通过抑制细菌的DNA合成发挥作用，可致细菌死亡。Hp的甲硝唑耐药率相对较高，Hp的甲硝唑耐药机制学说有多种，其中Hp基因突变是其甲硝唑耐药的原因之一。已有研究报道，Hp的基因rdx A或frx A基因突变与Hp对甲硝唑耐药相关，但基因rdx A突变率相对较低[39]。另有研究发现，Hp对甲硝唑耐药与机体新陈代谢相关[40]。O′connor等[41]的研究指出，Hp对甲硝唑耐药与性别相关，女性耐药率高于男性。左氧氟沙星是抗菌谱较广泛的喹诺酮类抗生素，主要通过抑制细菌DNA解旋酶活性加快细菌死亡。有研究显示，gyr A基因在Asn87或Asp91位点的突变是Hp对左氧氟沙星耐药的原因[42]。gyr B基因463位点的点突变是新发现的Hp对氟喹诺酮类药物耐药的机制[43]。不同地域、不同年龄Hp对左氧氟沙星耐药情况不同，需要进一步大数据研究的证明[44]。

2.2阿莫西林、四环素、呋喃唑酮 目前，Hp对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率相对较低。阿莫西林是一种半合成青霉素类β-内酰胺类抗生素，通过结合菌体内转肽酶阻止细胞壁的合成，菌体无细胞壁，导致大量水分进入，最终膨胀死亡。阿莫西林对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的抑菌和杀菌作用，但长时间服用可出现神经系统损害表现。四环素是一种时间依赖性广谱抗生素，半衰期为 8～10 h，杀菌作用不随体内血药浓度的升高而增强，但抗生素效应时间较长，可长时间抑制细菌生长[45]。胃肠道反应是四环素最常见的不良反应，如恶心、呕吐等。呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗生素，可作用于细菌氧化还原酶，抑制乙酰辅酶A，影响细菌正常代谢，从而起抑菌作用。呋喃唑酮耐药性和药物毒性均较低，常用剂量的不良反应很少。但也有报道，呋喃唑酮可出现皮疹、皮肤黄染等不良反应[46]。

3 铋 剂

铋剂是一种黏膜保护剂，主要通过抑制Hp所产生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶抑制Hp。第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐，枸橼酸铋钾标准使用剂量为220 mg、果胶铋标准使用剂量尚未确定，每日2次，餐前半小时口服[16]。铋剂应用不需考虑耐药问题，初次治疗成功率高，尤其是因抗生素耐药致Hp根除率较低的地区，铋剂易获取，故我国目前推荐含铋剂四联根除Hp。铋剂的短时应用效果明显，相对安全，可出现头晕、恶心、黑便等轻微不良反应，但长时间服用影响健康，有发生急性肾衰竭、铋性脑病等疾病的可能[47-48]。严重肾功能不全、持续性腹泻、哺乳期妇女不能使用铋剂，24 h内铋剂的服用量不应超过600 mg，连续口服不应超过6周。目前，铋剂为非处方药，故存在潜在的应用风险，对铋剂禁忌证患者一定要选择非铋剂根除方案，应用含铋剂根除方案患者应严格监测其不良反应，切忌超量使用和延长疗程。

4 益生菌

近年来，因抗生素耐药等原因Hp根除率逐渐下降，故各领域开始进行根除Hp治疗方案的研究。铋剂可提高Hp根除率，但其不良反应使其作用受到一定限制。研究发现，基于铋剂不良反应研制出的微生态制剂可有效减轻其治疗不良反应[49]。自益生菌发现至今，人们从未停止对益生菌的研究，2001年世界卫生组织将益生菌定义为适量摄取对宿主有益的活性微生物[50]。益生菌包括双歧杆菌等厌氧菌类、肠球菌等需氧或兼厌氧菌以及枯草芽孢杆菌等需氧菌。益生菌治疗Hp可通过调节肠道菌群减少不良反应发生，形成机械屏障阻止Hp侵入，并可产生乳酸、细菌素和过氧化氢等形成肠道化学屏障，直接抑制或杀死Hp，提高Hp根除率。周本刚等[51]一项关于益生菌的Meta分析显示，结合益生菌治疗组的Hp根除率较传统三联治疗组高。此外有研究报道，益生菌可改善Hp根除治疗的疗效[52-53]。但也有文献报道，益生菌并不能改善Hp根除率，只可减少不良反应的发生。由于益生菌品种多、应用广泛，其对Hp根除治疗的作用尚有争议，尚无明确推荐的益生菌药物和剂量，且益生菌和抗生素之间的相互作用亦不清楚。有研究发现，若同时接受抗生素和益生菌治疗的Hp感染患者的免疫力较低，则有可能发生耐药性基因转移，导致致病菌产生耐药。为了降低抗生素对益生菌疗效的影响并减轻其对胃黏膜的刺激，建议餐后口服抗生素，2～3 h后口服益生菌(温水，低于40 ℃)，但目前对益生菌治疗Hp疗效的研究尚缺少完全随机队列研究和人体试验研究的证实，仍需大量设计良好试验研究的进一步探索。

5 中 药

我国拥有丰富的中草药资源，多种单味中药和中药合剂均具有明显抗菌作用，不同中药对不同细菌的杀菌或抑菌作用存在差异[54]。中医认为，Hp感染患者为湿热之邪，以脾胃湿热型较常见，可通过清热燥、除湿解毒清除Hp。既往对200多种单味中药抑制Hp作用的研究发现，黄芩、黄连、大黄、黄柏等38种中药对Hp有不同程度的抑菌作用[55]。至今，中药抑制Hp作用的相关研究仍处于不断探索中，有文献报道，温郁金的活性成分姜黄素对Hp具有抑制作用[56]。此外，对复方中药制剂、中成药等根除Hp的研究也正在进行，唐跃华和夏态军[57]的研究显示，左金丸联合三联疗法的Hp根除率较单独三联疗法高。有文献报道，蒲地蓝、蒲元和胃胶囊均对Hp有不同程度的抑制作用[58-59]。然而，相关研究均是小样本的研究，未能建立完整的根除Hp治疗方案，其根除Hp机制尚不能完全阐明，且对中药活性成分的提取尚不完善，均需要进一步探索。对天然抗Hp药物的研究可能成为一种较好的根除Hp治疗，值得深入研究。

6 小 结

目前，Hp感染的根除治疗方案均采用联合用药，主要有标准三联(PPI+阿莫西林+克拉霉素，PPI+阿莫西林+左氧氟沙星，PPI+阿莫西林+甲硝唑)、铋剂四联(铋剂+PPI+两种抗生素)、非铋剂四联，其中非铋剂四联根据不同给药方式分为序贯疗法(前5 d或7 d口服 PPI+阿莫西林，后5 d或7 d口服 PPI+克拉霉素+甲硝唑)、伴同疗法 (10 d 或14 d同时服用4种药物)和混合疗法(前5 d 或7 d与序贯疗法相同，后5 d或7 d与伴同疗法相同)。目前我国推荐含铋剂四联，推荐疗程为10 d或14 d。根除Hp治疗是短时间、大剂量、多种药物的联合应用，不良反应发生率较高，尤其是药物性肝损伤，因此，应加强用药期间的药物不良反应监测。由于各国家和地区根除Hp药物的耐药情况存在明显的地区差异，故应深入了解根除Hp药物的作用机制、耐药机制、不良反应，依据各地区耐药情况选择根除Hp药物，确定治疗方案，以提高Hp根除率。微生物制剂、中药等新型根除Hp药物将为进一步提高Hp根除率提供新思路，但其具体作用机制仍需进一步探索。