母体中多肽与子痫前期相关性的研究进展

黄金，贾瑞喆

(南京医科大学附属妇产医院 南京市妇幼保健院妇产科，南京 210004)

子痫前期是妊娠期特有疾病，其特征为妊娠20周后新发高血压伴蛋白尿，随着病情发展，患者可能出现心血管功能障碍、肝肾衰竭等多器官功能障碍[1]。随着研究的增多，有学者认为子痫前期是由胎盘发育不良、滋养细胞侵袭不足等引起胎盘缺血缺氧导致[2]，但确切病因至今仍不清楚，这也导致了有效诊断、治疗方面的缺失。传统子痫前期的诊断方法包括监测血压和24 h蛋白尿等，而胎盘娩出是治疗的唯一有效方法，但这些方法在实际应用中并不令人满意[3]。一种由氨基酸组成、几乎参与了所有生理活动的新型聚合物，被称为肽[4]。多数低分子肽是前体蛋白的某个片段，这反映了分子发病机制中蛋白质相互作用的过程。随着技术的发展，越来越多的肽在疾病发展过程中作为生物标志物应用于临床。如B型脑钠肽及B型N端脑钠肽原是心力衰竭诊断和预后的金标准[5]。随着近几年多肽组学研究热度的增加，不少学者开始对子痫前期相关肽进行研究。有研究发现，多肽在子痫前期及正常孕妇的羊水和血清中呈现差异表达[6-7]，这说明多肽可能对子痫前期发展产生影响。现就母体中多肽与子痫前期相关性的研究进展予以综述。

1 孕妇外周血中的多肽对子痫前期的作用

1.1孕妇外周血中的多肽与子痫前期的病理生理 虽然多肽与子痫前期发生、发展关系的研究结果各不相同，存在一些争议，但人们普遍认为促血管生成和抗血管生成的不平衡与子痫前期的发生、发展密切相关[8]。早在2013年就有学者提出，抗血管生成因子可能与甲状腺素蛋白聚集相关的子痫前期病理特征相关[9]。Ali等[10]的研究显示，与对照者相比，子痫前期妇女胎盘中的胎盘生长因子表达显著减少，而血管内皮生长因子和缺氧诱导因子-1α表达增多，由此认为，从胎盘释放的血管内皮生长因子和其他血管生成因子导致或加重母体的炎症反应及内皮细胞的活化，从而引起子痫前期。然而一项研究表明，子痫前期妇女胎盘中的胎盘生长因子和血管内皮生长因子较对照者显著减少[11]。虽然对于这些生物标志物的研究结果各不相同，但大多数学者一致认为，可溶性fms样酪氨酸激酶/胎盘生长因子对诊断子痫前期是具有一定作用[12-13]，而在随后多年的研究中并未再发现较两者比值更具代表性的诊断标志物。此外研究发现，对于妊娠22～24周的孕妇，单独检查孕妇血清中的胎盘生长因子水平可用来预测早发型先兆子痫[14]。无论研究的结果是否完全一致，血管内皮生长因子和胎盘生长因子及其受体之间的平衡对于子痫前期的发生、发展至关重要。但它们是通过何种机制导致子痫前期的发生、发展，可能需要后续更多更严谨的细胞实验、动物实验甚至临床队列研究来证明。

1.2孕妇外周血中的多肽对子痫前期的预测作用 血清中含有各种丰富的化学成分，这些物质对于机体达到生理平衡至关重要。临床上，常通过检测血清中的成分，观察机体的健康情况。因此，对子痫前期妇女与正常妇女血清成分的研究引起了部分研究者的兴趣。Kedia等[15]研究发现，子痫前期妇女血清中的胸腺素B4肽水平较正常孕妇降低，且胸腺素B4肽的下调可能与缺氧有关。这一发现促使大家对多肽对子痫前期的作用更加关注。Dai等[7]对3例子痫前期患者和3例正常孕妇的血清进行了多肽组学的筛选测定，结果鉴定出了24种肽在两组之间具有差异，其中21种上调肽被发现与胶原纤维和其他细胞外基质相关，而细胞外基质的变化对子痫前期的发生、发展至关重要，提示这些差异肽可能在子痫前期的发生、发展过程中起一定作用，它们在血清中的水平变化或许与子痫前期的发生、发展以及病情的严重程度相关。因此，对血清中筛选出来的多肽进行功能和机制的研究，或许可以发现对子痫前期具有特异性或灵敏性的预测因子，从而尽早地发现甚至诊断子痫前期。

子痫前期患者很重要的一个诊断标准为妊娠20周后新发生的高血压，由于在正常妊娠期间孕妇的血液处于高凝状态，故动脉和小动脉硬化狭窄，胎盘缺血、缺氧等均是子痫前期常见的病理表现[16]。因此，对于血压等循环系统方面的研究一直是学者们关注的焦点。而AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是生物能量代谢调节的主要因子，存在于体内所有细胞中，低氧、缺血等均可以激活AMPK，引起细胞内能量失衡。已有研究证实，AMPK在缺氧条件下生成增多，并增加子宫动脉的血流量[17]。另有研究显示，孕妇的血清AMPK水平与收缩压和舒张压呈正相关，而与分娩时的孕周和胎儿出生体重呈负相关；同时，该研究还提出，重度子痫前期患者的血清AMPK水平显著高于健康孕妇，表明AMPK很可能是用于预测子痫前期的一种新生物标志物[18]。一项研究表明，AMPK激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺-3-核糖核苷可以延缓高血压的发展，并纠正血管生成不平衡[19]。这些研究均表明，AMPK可能是预测子痫前期发生、发展严重程度的生物标志物，但这些研究均没有进一步进行病理生理机制以及临床方面的研究，或许深入探索后，血清AMPK能成为治疗子痫前期的一个重要生物靶点，从而给临床治疗带来新希望。

脑钠肽是由心脏产生的多肽激素，心脏超负荷时能增加心房脑钠肽和B型脑钠肽的排泄。Tihtonen 等[20]的一项研究显示，与正常血压或慢性高血压的孕妇相比，子痫前期孕妇的脑钠肽(N端心房脑钠肽前体和N端B型脑钠肽原)显著水平升高，且脑钠肽水平的升高与先兆子痫妇女的心脏高后负荷存在关系。这表明，高水平的脑钠肽能够反映由子痫前期产生的心脏高后负荷所致的心脏病理性改变。这一发现或许可以作为预测子痫前期妇女循环系统健康状况的一个生物标志物，期待有关研究能进一步证实。

1.3孕妇外周血中的多肽对子痫前期的治疗作用 外周血中的循环肽配体ELA(Elabela)是细胞运动的早期调节因子，在心脏细胞的迁移和发育中具有关键作用[21]。有学者研究发现，ELA在胎盘血管发育中也起重要作用，其能够结合G蛋白偶联受体——apelin受体，通过调节体液平衡、心肌收缩力、局部血流的动力以及血管的形成，从而调节产妇分娩过程中循环系统的变化[22]。肾脏是子痫前期中经常受损的器官，有啮齿动物实验证明，循环肽配体ELA能够延缓高血压的发生、发展，并保护肾脏中的正常细胞结构[23]。这种肽或许对子痫前期能起到治疗作用，但仍缺乏进一步的研究证实。子痫前期缺乏有效的治疗手段，现阶段临床上唯一有效的治疗仍为胎盘的娩出，但这使得部分严重子痫前期患者在妊娠足月前由于病情发展严重而不得不提前终止妊娠。对具有治疗前景的肽(如循环肽配体ELA)进行深入研究，或许可以改善子痫前期患者的相关症状，延长妊娠周期。

2 羊水中的多肽对子痫前期的作用

羊水是胎儿生长的直接环境，与母体和胎儿的健康状态息息相关，对羊水的分析可以十分直观地反映胎盘和羊膜腔的功能，也可以更准确地监测母体胎儿的健康状况[24]。在临床上，由于羊水较胎盘更易获取，其较血液能更准确反映母体胎儿情况，故常将其用于更精确的母体胎儿疾病诊断。如临床常通过羊水穿刺筛查确定唐氏综合征的诊断[25]。

随着多肽组学成为研究热点，Qian等[6]收集了3例子痫前期患者的羊水和3例相匹配正常孕妇的羊水进行多肽组学的质谱鉴定，结果共鉴定出352种多肽，并发现23种多肽在两组之间的表达差异有统计学意义，其中17种多肽上调，6种多肽下调。在鉴定出的差异性多肽的相关前体蛋白中，有一些已被证实对子痫前期的发病机制具有一定影响，其中最受关注的为前体蛋白Titin。Titin是一种巨大的肌节蛋白，与横纹肌的弹性相关，因此在心肌疾病的发生、发展中起重要作用。有研究发现，Titin的某种同型未知蛋白N2BA-1在人胎儿的发育过程中占有优势且具有特异性[26]。同样在关于子痫前期的研究中发现，某些常用药物可以通过调节Titin表达的相关反应轴来影响人滋养细胞的增殖和侵袭，如环孢素A作为临床广泛应用的预防器官移植排斥反应的有效免疫抑制剂，可以通过调节促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶通路来诱导Titin的表达，从而改善人滋养细胞的增殖和侵袭[27]。妊娠期滋养细胞通过增殖、侵袭进入蜕膜和蜕膜血管中，使得胎儿获取足够的营养发育正常，而滋养细胞的增殖、侵袭不足可能导致子痫前期等一系列妊娠期疾病[28]。因此，与Titin相关的一系列发现似乎给子痫前期的研究带来新思路。此后有学者对子痫前期人绒毛膜样本的基因组学进行了对比研究，结果发现，与对照者相比，与Titin相关的信使RNA在子痫前期患者的绒毛膜中显著增多；同时该研究还证实，与Titin相关的信使RNA是通过改变血管系统的弹性并重构血管系统来促进滋养细胞的侵袭作用的[29]。近年来，有关研究均支持与Titin相关的一系列成分可能是子痫前期发生、发展的特异性生物标志物，其中尤其值得关注的为前体蛋白Titin的某些肽段，它们或许可能存在生物活性，并能通过某些通路来调节Titin蛋白的表达，从而影响滋养细胞的侵袭作用，进而影响子痫前期的发生、发展。因此，这种多肽或许可以成为子痫前期新的预测、诊断甚至是治疗的一个靶标。

3 胎盘中的多肽对子痫前期的潜在作用

胎盘是妊娠期间形成的特殊器官，它的主要功能是转移母体的营养物质给胎儿，因此胎盘的正常发育对于母体胎儿极为重要。缺氧、缺血的异常胎盘是子痫前期发病的核心，由于胎盘结构的复杂性及因存在于母体内不易获取，学者们对其的研究受到了诸多限制。有研究证实，缺氧诱导因子-1α和缺氧诱导因子-2α能够调节胎盘中缺氧诱导基因的表达，且缺氧诱导因子-1α的高表达可能代表子痫前期病情的严重性[30]。

胎盘生长因子是由胎盘合体滋养层细胞合成，研究证实在子痫前期孕妇的胎盘中胎盘生长因子显著减少[10-11]，且血清中胎盘生长因子的水平也能够预测子痫前期的发生，可见胎盘生长因子在子痫前期的预测、诊断和治疗中具有巨大的潜在作用。但低水平的胎盘生长因子是引起子痫前期的原因还是由子痫前期产生的后果并不清楚，仍需进一步研究探索。在临床上，胎盘娩出是子痫前期的唯一有效治疗，因此胎盘在子痫前期发病过程中的作用不容忽视，应重视子痫前期胎盘的研究，尤其是患者胎盘中特异性多肽的研究，这种特异性多肽很有可能成为临床上用药物有效干预子痫前期的新靶点。

4 小 结

子痫前期是一种妊娠期特异性疾病，能引起母体严重的并发症甚至危及胎儿的生命。虽然子痫前期的病因和发病机制仍不明确，但从现有的结果中可以发现，无论是在母体的羊水或血清中鉴定发现的差异性多肽，还是其他已发现的某些多肽，其表达水平的改变均有可能影响子痫前期的发生、发展。多肽组学是一门新兴学科，由于其合成的便捷性和临床效益的显著性，已成为众多热门疾病研究的焦点，更多与子痫前期相关的多肽的发现及其相应靶点病理生理机制的研究将是未来探索子痫前期的主要方向，这不仅可以进一步深入阐明子痫前期的病因和发病机制，为子痫前期的早期预防、诊断甚至治疗提供新思路，还能为子痫前期在临床上的干预提供更多希望。