GLP-1类似物和受体激动剂对2型糖尿病合并肥胖及单纯肥胖患者体重影响的研究进展

姜露，厉平

(中国医科大学附属盛京医院内分泌科，沈阳 110020)

2017年《美国医学会杂志》发表了最新中国糖尿病流行病学数据，中国已成为糖尿病流行最为广泛的国家[1]，其中2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)合并腹型肥胖患者占总体T2DM的45.4%[2]。超重/肥胖是T2DM的重要独立危险因素，超重/肥胖会显著增加T2DM患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞负荷，从而导致血糖升高[3-4]、葡萄糖代谢能力下降，进而对患者的健康及生活质量造成极大影响[5-6]。给肥胖合并T2DM患者选择降糖药物一直是临床工作的难点，胰岛素、磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物虽有良好的降糖效果，但是由于对体重的不良影响，因此在肥胖患者中应用受限。同样，由于超重/肥胖的2型糖尿病患病率显著高于体重正常人群[2]，因此，即使是单纯肥胖患者，预防2型糖尿病的首要措施仍是控制或减轻体重。近年来，胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物和胰高血糖素样肽1受体(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)激动剂在控制血糖的同时兼有减重作用，甚至对非糖尿病单纯性肥胖的治疗亦可收到明显效果。但GLP-1类似物及GLP-1R激动剂类药物减重效果在不同患者之间有很大差异，甚至对某些患者无效，针对该现象的研究在国内外也存在很大争议。现就GLP-1类似物和GLP-1R激动剂对合并T2DM的肥胖患者及非糖尿病的单纯肥胖患者体重影响的研究进展予以综述。

1 GLP-1类似物和GLP-1R激动剂对体重影响的药物作用机制

1.1通过对神经系统的直接作用影响食欲 GLP-1和GLP-1R主要作用于中枢神经系统的以下部位。①下丘脑摄食中心：GLP-1和GLP-1R存在于下丘脑核和脑干(如背迷走神经复合体)，其通过作用于下丘脑或副交感神经通路来实现食欲抑制和胃排空延迟[7]，这些都与控制食物摄入量有关[8]。②后脑基质：在后脑内，背侧迷走神经复合体细胞核的作用为控制能量平衡，其细胞核可产生GLP-1R，GLP-1R激活导致摄食行为抑制[9]；有研究表明，皮下注射利拉鲁肽能够穿过血脑屏障，利拉鲁肽在下丘脑和后脑通过与GLP-1R结合发挥中枢作用，引起摄食行为抑制[10]。③脑后核臂旁外侧核：GLP-1类似物在脑后核臂旁外侧核的表达可调节味觉、摄食的满足感及内脏饱腹感，中央脉络丛产生GLP-1的神经元投射到啮齿动物和灵长类动物的侧向和内侧臂旁外侧核，减少了对可口食物(如巧克力和高脂肪食物)的摄取和渴望[11]。④中脑边缘基质：中脑边缘核表达GLP-1R，并接收来自脉络丛中产生GLP-1的神经元投射[12]，这些细胞核中GLP-1R的激活减少了机体对可口食物的摄取，进而引起体重下降[13]。由此可见，可通过GLP-1类似物及GLP-1R激动剂作用于神经系统而对人类摄食起到有效的抑制作用，从而达到减少食物摄入的效果，继而引起体重减轻。

1.2通过对胃肠道的直接作用影响胃排空 在用餐期间，胃肠道来源的摄食抑制信号累积抵消胃肠摄食信号，最终导致饱食而终止进食。内源性GLP-1主要以旁分泌方式起作用，刺激支配肠迷走传入神经的腹腔分支和胃分支的树突末端上表达GLP-1R，这种GLP-1介导的迷走神经激活减少了食物摄入[8]。GLP-1类似物及GLP-1R激动剂能够延缓机体餐后胃排空，减少热量摄入，从而减轻患者的体重。

1.3通过对白色脂肪棕色化的作用引起体重下降 GLP-1类似物和GLP-1R激动剂也直接作用于脂肪细胞[14]。给小鼠注射GLP-1类似物(利拉鲁肽)可刺激棕色脂肪组织产热和脂肪细胞褐变，GLP-1R激动剂能增加棕色脂肪细胞中三酰甘油衍生脂肪酸和葡萄糖的产热和利用，并通过中央GLP-1R激动剂信号通路降低脂质含量[15]。多项研究表明，潜在的食物摄入抑制、胃排空延迟、白色脂肪褐色重塑和脂肪细胞褐变活化等机制均可导致体重减轻[16-17]。

2 GLP-1类似物和GLP-1R激动剂对合并T2DM的肥胖或超重患者体重的影响

GLP-1类似物和GLP-1R激动剂的代表药物有利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、阿必鲁肽等，而目前中国大陆临床较为广泛应用的为利拉鲁肽和艾塞那肽。

2.1利拉鲁肽对体重的影响 在针对利拉鲁肽进行的LEAD(Liraglutide Effect and Actionin Diabetes)系列研究的大量文献中，提取了关于减重效果的信息。LEAD1研究是针对体重方面的研究，选择基线平均重量为81.6 kg，使用不同剂量的利拉鲁肽组(0.6、1.2和1.8 mg)、安慰剂组及罗格列酮组进行对比试验，发现使用利拉鲁肽1.8 mg组和安慰剂组治疗使体重减少了0.2 kg，而使用利拉鲁肽0.6 mg组、1.2 mg组及罗格列酮组体重均有所增加，与罗格列酮不同，使用利拉鲁肽1.8 mg组的体重没有显著增加，因此，对比利拉鲁肽1.8 mg与罗格列酮的治疗效果发现，利拉鲁肽1.8 mg降糖过程可伴随体重下降，相反，罗格列酮会增加体重[18]。LEAD2 研究选择应用不同剂量利拉鲁肽做对比，研究对体重的影响，设立利拉鲁肽治疗组(0.6、1.2和1.8 mg)、格列美脲组(对照组)和安慰剂组，结果显示，利拉鲁肽治疗组体重减轻呈剂量依赖性[0.6、1.2和1.8 mg 利拉鲁肽组体重下降分别为(1.8±0.2) kg、(2.6±0.2) kg和(2.8±0.2) kg]，而格列美脲组为(1.0±0.2) kg，体重有所增加，其中应用利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg组的体重减轻程度显著高于安慰剂组的(1.5±0.3) kg；试验过程中也发现，绝大多数受试者在治疗的前8周内未出现恶心或恶心≤7 d，在治疗的8～26周内也未出现恶心或恶心≤7 d(其中利拉鲁肽组有86%～93%无恶心，安慰剂组和格列美脲组有98%～99%无恶心)，因此，体重减轻可能与恶心无关；LEAD2研究显示，利拉鲁肽治疗组体重减轻呈剂量依赖性，但体重减轻效果并不依赖于恶心、厌食等消化道症状[19]。LEAD3研究对比利拉鲁肽和格列美脲的降糖效果发现，利拉鲁肽组的受试者平均体重减轻，格列美脲组的受试者平均体重增加，而且利拉鲁肽体重减轻程度与患者恶心、厌食等消化道症状密切相关[20]。LEAD4研究对比了利拉鲁肽1.2 mg与1.8 mg的减重效果，发现利拉鲁肽1.8 mg组体重下降较为显著，该结论与LEAD2结论相似，说明体重下降呈剂量依赖性[21]。与LEAD3研究结论相反，LEAD5研究证明，尽管在极少数患者持续恶心的情况下似乎体重减轻更明显，但总体来看体重减轻程度与消化道症状无关[22]，这个结果与前述LEAD2研究结论相似，均阐述了利拉鲁肽减重效果不依赖于恶心、厌食等消化道症状。LEAD6研究主要揭示了每日1次皮下注射利拉鲁肽与每日2次皮下注射艾塞那肽的减重效果无显著差异[23]，突出了利拉鲁肽较艾塞那肽在应用方面的优势。综合LEAD系列研究结果，可以确定利拉鲁肽较其他口服降糖药物有显著的减重优势，且减重效果可能与剂量相关，但是否依赖于消化道症状目前尚不明确，需要设计更加完善的随机对照试验深入探索；而针对利拉鲁肽与艾塞那肽对比治疗效果的研究发现，两者减重效果差异无统计学意义，但利拉鲁肽的优势在于每日1次皮下注射与膳食无关，更加方便易行。

2.2艾塞那肽对体重的影响 艾塞那肽是Exendin-4的人工合成品，是首个获批应用于T2DM的GLP-1R激动剂[24]。有研究发现，在T2DM患者中进行3次艾塞那肽Ⅲ期试验，3次试验所有基本设计均相同，但对照组口服降血糖药 (二甲双胍、磺酰脲或二甲双胍+磺酰脲)不同，研究均在30 d内进行，结果发现，艾塞那肽组体重下降较对照组显著，研究还发现艾塞那肽主要不良反应为恶心，并提出恶心可能是艾塞那肽实现减重作用的主要机制[25]；同时发现减重效果与患者基线时的体质指数呈正相关，在超重及肥胖患者中表现更显著[26]。

艾塞那肽对糖尿病患者减重的影响在LEAD4研究中也有体现，研究中233例受试者未用稳定剂量的噻唑烷二酮(罗格列酮≥4 mg/d或吡格列酮≥30 mg/d)，在无论是否联合二甲双胍治疗的基础上，加用艾塞那肽(n=121)或安慰剂(n=112)，治疗16周，艾塞那肽治疗组每天早餐和晚餐在60 min内各给予一次皮下注射，结果显示，艾塞那肽治疗组体重下降1.75 kg，而安慰剂治疗组体重下降0.24 kg[21]。LEAD4研究还发现，艾塞那肽对于糖尿病患者有显著的减重效果[22]。

3 GLP-1类似物及GLP-1R激动剂对非糖尿病的单纯肥胖患者体重的影响

近年来，单纯性肥胖患者抗肥胖治疗方案层出不穷，其中较为突出的方案即为减肥手术及药物控制，药物控制因方便进行而被广大群众更易于接受。目前被国际认可的减重药物包括奥利司他、纳曲酮/安非他酮等；同时由于超重/肥胖患者存在高胰岛素血症、糖耐量异常倾向，因此很多兼具抗高血糖作用的药物也被用于非糖尿病的单纯性肥胖的治疗，其中最具代表性的药物，即GLP-1类似物及GLP-1R激动剂[27]。临床证据表明，这类药物除具有控制血糖、减轻体重的作用，还可减少心血管事件的发生。因此，针对安全减重来说GLP-1类似物及GLP-1R激动剂药物是更好的选择。

3.1利拉鲁肽对单纯肥胖患者体重的影响 虽然利拉鲁肽3.0 mg剂量作为减重治疗适应证在中国并未上市，但其临床研究仍能为了解GLP-1类似物的减重效果提供有价值的信息。其中，最为著名的是SCALE(肥胖和糖尿病前期试验)研究，这是四项随机、双盲、安慰剂对照试验的大型、全球Ⅲa期临床开发计划的研究，该试验有3 731例参与者(无糖尿病、体质指数27～30 kg/m2)，旨在研究利拉鲁肽3.0 mg对减重的有效性和安全性，试验以2∶1的比例随机分配患者，每日1次皮下注射利拉鲁肽，剂量为3.0 mg(2 487例患者)或安慰剂(1 244例患者)，两组均接受了生活方式干预咨询，试验过程中发现，在治疗第160周时，利拉鲁肽组比安慰剂组体重下降显著，且减重效果持续3年，在第160周治疗停止后，利拉鲁肽组部分患者体重有所增加，但治疗差异在第172周仍然显著，利拉鲁肽3.0 mg在体重相关测量方面的参数(包括平均体重下降、腰围和体质指数的下降幅度≥5%，甚至≥10%)均显著优于利拉鲁肽1.8 mg组，3.0 mg受试组患者的饱腹感评分显著高于其他组，与此相应的自由摄食量也显著少于其他组[28]。同时，在利拉鲁肽1.8 mg、3.0 mg或安慰剂治疗5周前后进行患者胃排空测定，发现各组间5 h胃排空差异无统计学意义，表明延迟胃排空与利拉鲁肽剂量无关[29]。由此可见，SCALE研究揭示利拉鲁肽3.0 mg的减重效果不依赖于延迟胃排空来实现。

一项研究对比了利拉鲁肽与单纯减重药物奥利司他对单纯性肥胖患者的体重影响，进一步证实了利拉鲁肽对减重效果的优势[30]。奥利司他作为口服减重代表药物其作用机制主要为抑制脂肪酶、减少脂肪吸收。一项双盲、安慰剂、活性对照研究分别设立利拉鲁肽组(1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg或3.0 mg，每日1次皮下注射)和奥利司他组(120 mg，每日3次餐前口服)，结果发现，与奥利司他组相比，每日应用利拉鲁肽3.0 mg组患者基线体重减轻5%的比例高于奥利司他组，而利拉鲁肽其他剂量组的减重效果与奥利司他组相似；为确定药物的长期减肥效果，研究者又对上述试验进行了为期2年的延长观察，结果发现，利拉鲁肽尤其是3.0 mg剂量组对保持肥胖患者的长期减重效果更为显著[30]。另一项研究将对照组(单纯给予适当饮食控制适量运动)与治疗组(饮食控制及适量运动基础上给予利拉鲁肽注射液1.8 mg，每日1次皮下注射)观察治疗12周，结果显示，治疗组体重下降较对照组明显[31],由此可见，在控制饮食、适量运动的基础上加用利拉鲁肽可以使单纯性肥胖患者的减重效果更佳。

3.2艾塞那肽对单纯肥胖患者体重的影响 目前关于艾塞那肽对于单纯肥胖患者减重效果的研究较少。一项随机、安慰剂对照的研究评估了艾塞那肽在改变生活方式的基础上对单纯肥胖个体体重的影响，设立艾塞那肽治疗组和安慰剂对照组，进行为期6个月的观察研究，结果发现，艾塞那肽治疗组体重下降较安慰剂组显著；而将艾塞那肽组的参与者进一步分为出现恶心组和未出现恶心组，以确定这种不良反应是否影响体重减轻，在试验结束时发现无论患者是否经历恶心，其体重减轻未见明显差异[32]。因此，恶心可能是使体重下降的一个重要因素，但并非唯一因素。Kelly等[31]进行一项为期6个月的随机、交叉、开放性临床试验，肥胖青少年接受艾塞那肽治疗3个月后，与仅通过改善生活方式减重的对照组相比，体重、体质指数均下降，由此可见应用艾塞那肽的患者体重下降较仅通过改善生活方式减重效果更佳。在另一项单纯性肥胖女性受试者中开展的为期16周的临床研究中，艾塞那肽治疗组和安慰剂对照组均不要求改变生活方式，结果发现艾塞那肽组较安慰剂组仍有更为显著的体重下降[32]。同样有研究对比了艾塞那肽与二甲双胍对体重的影响，结果发现单纯性肥胖患者应用艾塞那肽6个月较应用每日1.5 g二甲双胍的减重效果更为显著[33]。上述研究表明，单纯性肥胖患者应用艾塞那肽可获得比单纯生活方式干预或服用二甲双胍更为显著的体重下降。但与利拉鲁肽相关的临床研究相比，艾塞那肽用于单纯性肥胖减重方面的研究存在一定缺陷，即持续时间较短(16周至半年)，进一步延长治疗和观察时间将更有利于证实艾塞那肽的减重效果极其影响因素。

4 小 结

GLP-1类似物及GLP-1R激动剂的减重机制包括作用于神经系统主要引起食欲下降；作用于胃肠道延缓胃排空，减少摄食量；作用于白色脂肪棕色化减轻体重。从临床研究分析，GLP-1类似物及GLP-1R激动剂能够帮助T2DM合并肥胖患者及单纯肥胖患者减重。但目前临床尚存在减重幅度有限、减重作用难以持续等临床问题，而且其减重效果是否依赖于消化道症状的严重程度来实现这一问题尚不明确。因此，设计完善的随机对照试验研究和大规模真实世界数据将有利于进一步回答以上问题。