老年心房颤动患者急性缺血性脑卒中后静脉溶栓的安全性及有效性观察

章熠 朱碧宏 陶晓晓 胡美铃 彭飞飞

脑卒中是全球所有神经系统疾病中最主要的致死致残病因，急性缺血性脑卒中约占所有脑卒中的60%～80%[1]。研究发现心房颤动（简称房颤）是急性缺血性脑卒中的危险因素之一[2]，我国人群中9.7%的急性缺血性脑卒中患者为心源性卒中[3]。随着年龄的增长，房颤患者的脑卒中风险从50～59 岁每年约1.5%，增长到80 岁以上患者每年近25%，老年急性缺血性脑卒中患者合并房颤的概率较其他人群更高[4]。因此对合并房颤的老年急性缺血性脑卒中的治疗研究十分重要。静脉溶栓是被循证医学所证实的、能够有效治疗急性缺血性脑卒中的方法[5]，是目前最重要的无创性恢复脑组织血液再灌注，挽救缺血半暗带的举措，可以显著降低死亡率和致残率，改善患者的远期生存质量[6-7]。阿替普酶是全球使用最广泛的静脉溶栓药物[8]，获国内外指南一致推荐[9-11]。本研究回顾性分析阿替普酶静脉溶栓应用于60 岁及以上心房颤动的急性缺血性脑卒中患者的安全性、有效性，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2015 年1 月至2017 年2月在台州市第一人民医院接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者147 例，男78 例，女69例，年龄60～90 岁，中位年龄72（65.0，79.0）岁，均符合2014 中国急性缺血性脑卒中诊治指南的静脉溶栓适应证[9]。患者根据有无非瓣膜性房颤分为房颤组和非房颤组。房颤组24 例，男14 例，女10 例，年龄61～89 岁，年龄75（64.3，80.0）岁；非房颤组123 例，男64 例，女59 例，年龄60～90 岁，年龄72（65.0，79.0）岁。纳入标准：（1）有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状；（2）症状出现时间＜4.5h；（3）年龄≥60 岁。排除标准：（1）颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤或可疑蛛网膜下腔出血；（2）既往有颅内出血或近90d 有重大头颅外伤史或卒中史；（3）近1 周内有在不易压迫部位的动脉穿刺或近期有颅内或椎管内手术；（4）已口服抗凝剂者国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7 或凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＞15s，或正在使用凝血酶抑制剂或Xa 因子抑制剂，各种血凝敏感实验室指标异常（如APTT、INR、血小板计数、ecarin 蛇毒凝固时间、凝血酶时间或恰当的Xa 因子活性测定等）；（5）血糖＜2.7mmol/L；（6）活动性内出血或急性出血倾向，包括PLT ＜100×109/L；（7）血压升高，收缩压≥180mmHg 或舒张压≥100mmHg；（8）头颅CT提示多脑叶梗死（低密度影＞1/3 大脑半球）[9]。患者或患者家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集和比较 收集两组患者的病史和既往史（包括吸烟史、房颤病史、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史）、起病到溶栓时间（onset-to-needle time，ONT）、起病前改良Rankin 量表（modified rankin scale，mRS）、基线美国国立卫生院神经功能缺损（the national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分、血小板计数、纤维蛋白原、尿酸、血糖、舒张压、收缩压。比较房颤组与非房颤组的一般资料。

1.2.2 治疗方法所有入选患者均经急诊完善血常规、血糖、肾功能、电解质、心肌标志物、凝血功能、心电图、头颅CT 平扫、NIHSS 评分，并静脉给予阿替普酶（商品名：爱通立，德国勃林格殷格翰公司，20mg/支或50mg/支）静脉溶栓治疗。使用方法为阿替普酶0.9mg/kg（最大剂量为90mg）静脉滴注，10%在最初1min 内静脉推注，剩余部分持续滴注1h，持续监护患者24h，并给予瑞舒伐他汀或阿托伐他汀降脂稳定斑块治疗，24h 后复查头颅CT，如未见出血则给予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治疗。溶栓过程中及溶栓结束后24h 内不使用抗凝、抗血小板、降纤及其他溶栓药物。

1.2.3 临床结局、出血风险比较 患者临床结局采用mRS 评估，发病90d mRS 评分≤2 分定义为90d预后良好，＞2 分定义为90d 预后不良。出血风险采用症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）事件发生率，sICH 定义采用欧洲急性卒中协作研究Ⅱ（European cooperative acute stroke studyⅡ，ECASSⅡ）的定义[12]，即静脉溶栓后颅脑影像学检查提示脑出血，且NIHSS 评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后7d 期间的最低NIHSS 评分增加≥4 分，或出血致患者死亡[13]。通过比较房颤组与非房颤组的mRS 和sICH 发生率，分析两组临床结局、出血风险差异。

1.3 统计学处理 采用SSPS22.0 统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 见表1。

由表1 可见，两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者的临床结局、出血风险比较 见表2。

由表2 可见，两组患者90d mRS 评分≤2 分、sICH事件发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

静脉溶栓能够有效治疗急性缺血性脑卒中，约1/3 的急性缺血性脑卒中患者能通过早期静脉溶栓显著获益[14]。目前关于房颤对急性缺血性脑卒中静脉溶栓临床结局影响的研究报道结果不一。一些研究发现合并房颤的急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗后的90d 临床结局较不伴房颤的患者更好[15-16]；而另一些研究提示合并房颤的患者临床结局更差[17-18]，房颤是急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后低灌注、梗死面积增大、症状性颅内出血的独立危险因素[19]。李晓波等[20]发现合并房颤的急性缺血性脑卒中患者进行静脉溶栓治疗后90d 临床预后良好。Sung 等[15]发现在NIHSS 评分＞10 的急性缺血性脑卒中患者中，合并房颤的患者静脉溶栓后90d 临床预后更好。而另外一些研究提示合并房颤的急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗后死亡率、症状性颅内出血发生率比不伴房颤的患者更高[17，21-22]，一项荟萃分析也得出了类似结果，发现房颤与静脉溶栓治疗后临床预后不良相关[23]，认为急性缺血性脑卒中合并房颤的患者侧支循环更差，再通率更低。而虚拟国际卒中临床试验档案（virtual international stroke trials archive，VISTA）试验纳入7 091 例患者，发现房颤和临床结局之间无明显相关性[24]。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者的临床结局、出血风险比较

本研究分析比较了合并房颤的老年急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者和不伴房颤患者的临床基线资料、sICH、90d 临床预后，发现两组间差异无统计学意义。提示60 岁及以上心房颤动的急性缺血性脑卒中患者在4.5h 以内进行阿替普酶静脉溶栓治疗可能是同样安全有效的。

本研究的结果与VISTA 试验的研究结果一致[24]。Moscote-Salazar 等[25]曾报道采用重组人组织纤维蛋白原激活剂静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者可达到30%～40%的再通率，早期动脉再通是良好预后的预测因素。VISTA 研究发现合并房颤与不伴房颤的急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者相比，两者的再通率差异无统计学意义[24]，提示房颤不是急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗后临床预后不良的独立危险因素。

一些研究之所以得出相反结论的原因可能在于房颤患者和非房颤患者的基线特征存在差异，但并未对这些混杂因素进行调整，例如Yue 等[23]进行的荟萃分析未调整NIHSS 基线和年龄基线。Saposnik等[21]研究发现合并房颤的急性缺血性脑卒中患者通常年龄更大，NIHSS 评分更高，当VISTA 试验未对年龄和基线NIHSS 评分进行调整时，分析结果提示合并房颤的急性缺血性脑卒中患者的临床预后更差，而调整后的OR值则提示房颤不是不良临床结局的独立危险因素[24]。由于本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，可能存在偏倚，且无法进行不同严重程度、不同梗死部位、不同时间静脉溶栓治疗的亚组安全性及预后的分析比较，有待于今后扩大样本量进一步研究。